势在必行——优化抗菌药物使用
近一个世纪以来，抗菌药物是人类对抗各种感染性疾病的重要武器，但随着抗菌药物的不合理应用，日益突出的多重耐药菌问题已给临床抗感染治疗带来了严峻挑战，成为全球性的棘手难题。临床上，革兰阴性菌分离率呈逐年升高的趋势，非发酵菌升高尤为明显，肠杆菌科中以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌为主，非发酵菌中以铜绿假单胞菌、不动杆菌为主。
CHINET2018 年上半年细菌耐药监测结果显示：MRSA 检出率在近十年 虽呈下降趋势，2017 年为 35.3%，2018 年上半年仍达 34.4%；MRCNS 检出率在近十年大致呈上升趋势，2018 年上半年为 82.6%。高级别抗菌药物碳青霉烯类作为抗感染战役中的最后防线，也逐渐陷入耐药困境：根据 CHINET2018 年上半年细菌耐药监测结果，铜绿假单胞菌对美罗培南耐药率达 25.2%，大肠埃希菌对美罗培南耐药率在 2014-2017 年逐年升高，肺炎克雷伯菌对美罗培南耐药率在近十年亦呈持续上升趋势。鉴于新型抗菌药物研发缓慢，如何有效减缓多重耐药菌的产生、阻断多重耐药菌传播，如何选择抗菌药物及剂量、给药方式和给药时机，如何充分发挥现有抗菌药物的最大效用，成为国内外众多学者的研究重心。
碳青霉烯类——治疗耐药革兰阴性菌的首选
细菌对抗菌药物的耐药机制主要有：药物作用靶位改变；产生抗菌药物灭活酶，如氨基糖苷修饰酶；药物到达作用靶位量的减少，包括外膜孔蛋白通透性下降及外排泵的过度表达等。其中，产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）是大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌等肠杆菌科细菌对β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制。一项系统性综述及荟萃分析结果显示，在目标性治疗和经验性治疗产 ESBL 菌血症时，碳青霉烯类药物治疗有较低死亡率，同时与非β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂相比，有降低死亡率的趋势。产 ESBL 肠杆菌对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂的耐药率高于碳青霉烯类药物。根据《ESBL 应对策略中国专家共识》（讨论稿），对于感染引起的重度脓毒症、脓毒性休克以及涉及特殊部位的感染（如重症肺炎、中枢感染等），按重症感染处理，首选碳青霉素类抗菌药物；《2015 年多重耐药菌医院感染预防与控制中国专家共识》也指出，针对产 ESBLs 肠杆菌首选药物为碳青霉烯类抗生素。
美罗培南 (Meropenem, MEM) 是一种广谱、强效的碳青霉烯类抗菌药物，对革兰氏阳性、阴性需氧菌和厌氧菌均有强大的抗菌作用，对产超广谱 β- 内酰胺酶（ESBLs）和头孢菌素酶（AmpC 酶）的革兰氏阴性杆菌也有良好的抗菌作用，常作为治疗严重感染的一线经验性治疗药物，广泛应用于肺部、腹部、妇科、中枢神经系统、皮肤及软组织等各个部位感染及败血症的治疗，在重症感染患者的治疗中具有重要地位。
延长输注——优化抗菌方案的可行途径
如前所述，由于新型抗菌药物研发缓慢，不足以满足临床需求，调整现有药物给药策略成为改善疗效的新思路。延长时间依赖性抗菌药物输注时间的给药策略是基于 PK/PD 理论。对于时间依赖性抗菌药物，评价其疗效指标是 fT＞MIC（游离药物组织浓度高于最低抑菌浓度以上的时间），通过蒙特卡洛法模拟计算可知，延长输注时间可以延长 fT＞MIC，提高药效学达标概率，从而增加抗菌药物的活性，进一步提高抗菌效应。已有较多研究表明，相比传统的间歇性输注方式，时间依赖型抗菌药物碳青霉烯类通过延长输注（EI）或持续输注（CI）的给药方式可以明显改善药效学性质，能够发挥更大疗效。另外，基于理论研究，延长输注给药能减缓抗菌药物对细菌耐药选择性压力， 延缓耐药性产生，但尚无充足临床证据证明。
EI 通常是指持续 3 到 4 小时的输液，而 CI 是以恒定速率持续 24 小时的不间断输液，在国内临床多采用「微泵」装置，可准确方便地实现延长输注，同时减少输液量，减轻心脏负荷。然而，药物在足够长时间内保持稳定是应用延长输注的必要前提。FDA 的说明书中提到，美罗培南与 0.9% 氯化钠配伍在不超过 25℃ 的环境下可以保存 1 小时，不超过 5℃ 可以保存 15 小时。我国的说明书指明，美罗培南与 0.9% 氯化钠配制溶液应在 6 小时内使用。基于药物稳定性方面的考虑，美罗培南持续输注的用药方式尚未在临床广泛应用。
美罗培南稳定性——体内和体外研究
抗菌药物的临床药剂学稳定性，能否达延时给药要求，是实现抗生素药效最大化的重要因素。国内外已有文献报道对美罗培南药剂学稳定性的研究，多认为其适宜的连续输注时间为 3-4 小时。在这项回顾性观察性研究中，作者量化了美罗培南持续输注应用时的稳定性且进一步进行了药物的体外稳定性实验，并依据对病原体的 MIC 评估了该药物在持续输注给药时实现目标 PK/PD 暴露的能力，评价其临床疗效。
研究共纳入接受美罗培南持续输注治疗的研究对象 22 人，包括间隔 12 小时给药和间隔 8 小时给药两种方式。结果显示 95% (18) 的患者血药浓度实现了 100%fT⩾MIC（在整个给药期间游离血药浓度大于等于 MIC），有 74% (14) 的患者血药浓度达到 100%fT⩾4xMIC（在整个给药期间游离血药浓度大于等于 MIC 的 4 倍）；在体外稳定性实验中，研究者将美罗培南用 0.9% 氯化钠配制成 1 g/100 mL（1%）的溶液置于室温下 12 个小时，定时采样检测美罗培南药物浓度，发现在 12 小时时药物浓度仍是初始浓度的 97.4%。观察到的临床治愈率达 80% (16)，无特殊不良反应发生。该研究证实了美罗培南持续输注的稳定性、可行性、安全性和有效性，为美罗培南持续输注的临床应用提供了支持。
需要指出的是，该研究仍有以下不足：1. 回顾性观察性研究，且样本量小；2. 持续输注时未研究输液泵对药物浓度的影响，未关注输液时的环境温度等外界因素；3. 量化持续输注药物浓度时，采样时间不一致、未多点测量（例如输注起始时的药物浓度，进一步可研究是否需给予负荷量）；4. 研究对象均为非肥胖、肾功能正常者，有一定局限性；5. 对美罗培南体外稳定性的研究亦缺乏不同药物浓度、室内温度、药物容器等多方面的考量。期待美罗培南持续输注的临床疗效和安全性得到更高等级循证医学证据的进一步证实。
危重患者——治疗方案个体化
由于不同患者的生理病理状态有差异性，导致其对美罗培南的分布、代谢和排泄等药动学特征也不尽相同。对于危重患者而言，常有第三间隙体液分布增加、接受液体复苏治疗、肾功能不全、接受 CRRT 治疗、甚至肥胖、靶部位组织穿透力等因素，临床应用时应结合这些因素考虑调整药物剂量和给药方案。美罗培南持续输注在危重症患者个体化治疗中尚缺乏足够研究数据，临床及科研工作者们尚任重而道远。综合现有临床证据看来，美罗培南持续输注的给药方式在提高临床疗效、延缓细菌耐药、减少医疗花费等诸多方面前景可观。
林殿杰教授
医学博士，主任医师，山东大学教授，博士生导师
现任中华医学会呼吸专业委员会全国委员，国家卫计委呼吸内镜管理专家组专家，中国内镜医师协会常务委员，中国内镜医师协会呼吸内镜分会常务委员，中国抗癌协会呼吸内镜专业委员会秘书长，华东呼吸病介入协作组副组长，山东省呼吸病介入医师协会主任委员，山东省呼吸学会副主任委员，山东省抗痨协会内科分会名誉主任委员，山东省中西医结合学会呼吸分会副主任委员，山东省抗癌协会肺癌分会常务委员。
山东大学学报杂志编委，国际呼吸病杂志编委，柳叶刀杂志中文版编委，美国 CHEST 杂志和中华结核和呼吸杂志审稿专家。
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