作为重症医学的焦点与难点，攻克脓毒症一直是医学同道孜孜以求的目标，期间我们经历了失败的沮丧，同时也有成功的欣喜。众所周知，在脓毒症的病情进展过程中，存在炎症介质与内皮细胞相互作用，从而促进炎症发展和内皮损伤，并导致血管渗漏增加和组织水肿，引起组织休克（组织灌注不足）和器官功能障碍。
乌司他丁作为一种多靶点的抗炎药物，已经广泛用于临床，并取得良好疗效。就在前不久，印度学者在知名期刊ICM上发表的一项关于乌司他丁的多中心临床研究，吸引了大家的关注。为此丁香园特邀重症领域知名专家就脓毒症的热点难点以及这一研究展开讨论。
李建国教授
武汉大学中南医院 ICU主任
李建国教授：目前脓毒症的发病率较高，而且预后相对较差，所以大家都比较重视，是国内外研究的热点。其中用哪一种药物能改善结局是大家都比较关心的问题，目前采取的方法主要是综合治疗，其中包括控制病原、控制感染、休克复苏、脏器功能支持等综合措施。乌司他丁这种药物有不同的作用靶点，主要起到降低炎性反应的作用。过去相关研究较少，没有大型的临床研究加以证实。我们知道，一个疗法优劣与否，医生个人的看法和经验不说明问题，只有通过严格的临床试验得到的结论才是高级别的证据。
印度学者的这项研究到目前为止是关于乌司他丁的较高级别的研究，取得的结果也比较令人满意，比如患者病死率、新发器官衰竭率以及住院时间都有显著改善。这很难得，因此我觉得这种药物非常有前景。
当然，严重脓毒症实际上是一种综合症，因此借助综合治疗的手段或许能给患者带来最大的获益。
林洪远教授
解放军总医院第一附属医院重症医学科
前全军重症医学专业委员会主委
林洪远教授：实际上，此前乌司他丁用于脓毒症的研究在我国已经做了不少，但相对规模较小，且不太规范，而且随机性也没有这项研究这么好。另外我国研究者进行的研究没有在国际学术期刊上发表，影响也要弱一些。
印度学者的研究虽然样本量不大，但却是一项完成质量较高的前瞻性研究，得到的结果比较可信，也与我们的预期及此前研究相符。不过，要得到确切结论，我认为还需要更多和更大样本量研究的支持。
上世纪末，业界曾开展过大规模的以拮抗促炎细胞素为靶点的抗炎治疗，但以失败告终。近年来，试图通过阻断Toll样受体而阻断炎症反应的研究同样被证明不成功，这有可能是靶点选择不当所致。众所周知，免疫炎症反应的上游网络调控非常复杂，我们目前对此的了解并不充分，贸然以上游网络的的某几个环节为靶点，是不成熟的，会造成结果的很大不确定性。而乌司他丁的成功应与其对炎症反应下游的多靶点损害的直接干预有关，如抗炎、抗凝、和细胞保护等。这种干预不但作用直接，而且安全、可控。
陈德昌教授
上海长征医院 急救科
陈德昌教授：乌司他丁这个药物已经上市很多年，在国内应用比较广泛。此前，林洪远教授曾经牵头进行了一项研究：联合乌司他丁和胸腺肽进行治疗，治疗结果还是比较理想，患者死亡率有显著下降。这次印度学者进行的有关乌司他丁的研究发表在影响因子较高的期刊上。这是一项多中心随机研究，而且使用安慰剂作为对照。这项研究说明乌司他丁治疗脓毒症是行之有效的，有可能改变我国临床医生的实践。由于中国医生使用乌司他丁的历史和范围更加长久，建议相关部门牵头开展更大规模的临床研究，吸纳适合中国临床状况的因素，以使结果更有利于中国医生参考。
至于脓毒症的一些重磅研究纷纷被质疑乃至推翻，我的观点是这样的，脓毒症的患者人群有些存在一些基础性疾病，年龄也各自不同，个体差异较大。患者异质性较大或许是此前一些RCT阳性结果被质疑的重要原因，但这并不代表那些治疗手段有问题。我相信，这些被质疑的治疗方法对特定人群有可能是有帮助的。另外，我们在开展临床试验时要注意患者的分层。国外有学者强调，脓毒症的治疗也应该做到个体化，我认为这很有道理，也很重要。
姚咏明教授
解放军总医院第一附属医院
野战外科研究所副所长 全军重点实验室副主任
姚咏明教授：根据印度学者的报道，乌司他丁单药治疗有益于脓毒症的。实际上，我们看到这项研究的样本量并不是很多，这项研究的发表对于发展中国家尤其是中国开展临床研究还是有很多启示的，具体表现在三个方面，
第一、中国的医疗资源、治疗水平、研究水平及平台水平应该还是高于印度的，遗憾的是，中国临床医生忙于日常临床工作，忽视了临床科研的价值，没有主动地开展这类研究去解决一些临床上的问题。
第二、这项研究设计相对比较简单。从研究流程及完成情况看，都不复杂。值得注意的是，这是一项前瞻性的多中心研究。在中国，以前对多中心的研究重视不足，因此开展的也不够。
一些重要的、有价值的研究我们要及时把握。比如乌司他丁主要在亚洲国家开展研究和应用，因此我们应该有天然的优势，尤其是中国，乌司他丁的使用量、使用时间、患者人数一定是世界前列的，但遗憾的是，我们没有抓住，没有做出这样有价值的成果。这一点也有启示，即机遇一定要抓住。
孙仁华教授
浙江省人民医院 ICU主任
孙仁华教授：我主要谈谈脓毒症治疗的未来前景。当年“巴塞罗那宣言”提出的要在5年内将脓毒症病死率降低25％的目标没有实现。本世纪初提出的五项最具影响力脓毒症治疗新方法，在后续的研究中频遭质疑，或被大幅修改，或已经落马，至今已经所剩无几。有些人认为脓毒症治疗可能陷入了困境，我不这么认为，在过去的一段时间，脓毒症死亡率降低虽未达到巴塞罗那宣言的要求，但依然取得了显著的进展，死亡率下降幅度很大。另外，一些重要RCT试验接二连三的出现阴性结果，我认为这需要具体问题具体分析。一方面脓毒症是一种复杂疾病，在仍然处于盲人摸象状态的情况下，贸然开展大规模临床试验，结果的不确定性有很大的可能。此外，我们或许可以探讨用新的评价方式来代替和补充传统的RCT，这都有待同道们的思考与践行。
何先弟教授
蚌埠医学院第一附属医院 副院长
何先弟教授：最近发表在Intensive Care Med杂志上的一篇关于乌司他丁的临床研究在国内医学界引起了较大反响，这项研究是由印度同道开展进行的，结果表明，该药物可以显著降低严重脓毒症患者的脏器衰竭发生率，缩短总住院时间。由于中印同属发展中国家，因此研究结论对中国医生开展临床工作颇具指导意义。
事实上，中国医生在临床上收治的脓毒症患者更多，类型也很丰富，为何没有这样的研究发表在国际知名学术期刊上，这是值得大家深思的。这也从侧面反映出，本次重症年会的主题“临床和科学研究”的确非常重要。
王雪教授
西安交通大学医学院第一附属医院 ICU主任
王雪教授：对于印度学者的这篇重要论文，这里我先初步谈谈自己的看法，在今年7月西安举行的西部重症论坛上，我们将邀请论文作者来详细解读这项研究。从研究结果看，是和我们的临床观察是一致的，我们应用乌司他丁治疗脓毒症已经有了5年以上的经验，而且在临床上已经获取到了良好的效果。根据我们的临床经验，在最初的液体复苏的阶段，乌司他丁发挥的效益很好。事实上，不仅仅是脓毒症，所有炎症反应综合症使用乌司他丁处理都能收到良好的获益。总而言之，在炎症反应最激烈的时候，使用乌司他丁，能够起到比较好的效果。
解建教授
山东省千佛山医院 ICU主任
解建教授：我们注意到了印度学者开展的这项研究，首先需要祝贺印度同道。这项研究科学性及结果都相当不错。实际上，乌司他丁的用量和广泛性，印度不如中国，印度科学家在这方面捷足先登，比较令人遗憾。我也向相关机构提出了建议，开展全国性的大型研究，更好的弥合临床与科学研究之间的距离。
对于毛细血管渗漏，研究者也进行了大量研究，这也是基本成为了定论。炎症发生以后，毛细血管受到损伤，细胞与细胞的紧密度也拉大了，进而导致毛细血管渗漏。对于渗漏，目前实际上没有太好的办法，从现有的临床实践看，乌司他丁干预对于减轻渗漏是有帮助的。
张川教授
成都市第三人民医院 ICU主任
张川教授：针对印度学者进行研究，我简单谈谈个人的一些看法。在ICU中，感染的患者是非常多的，据不完全统计，进入ICU之前，大约40%的患者就已处于感染状态。这项临床研究显示，乌司他丁有助于改善严重脓毒症患者的相应指标，我认为这项研究具有相当的临床意义。此前的研究显示，无论从在动物模型还是人体中，乌司他丁都能降低炎性介质的水平，从而阻断炎性反应的过程。我们在临床上使用乌司他丁还是比较多的，从我们的临床经验来看，使用乌司他丁的患者整体死亡率是有下降的，这也是与印度研究的相符的。
刘健教授
兰州大学第一附属医院ICU主任
刘健教授：乌司他丁在我国重症领域应用非常广泛，印度学者近日在Intensive Care Med发表的这项研究虽然样本数相对较少，但是对中国临床医生的指导意义很大，研究结论与我们平时在临床上观察到的现象也一致。研究选取的主要终点是28天的全因死亡率，次要终点包括新发器官衰竭和住院时间等，结果显示，上述指标都获得了显著改善。这些也是我们平时在临床上观察疾病情况的主要指标，同时也是评价治疗方法和药物疗效的主要参考。这些指标的改善进一步证实了乌司他丁在治疗脓毒症方面的重要作用。
此外，毛细血管渗漏在脓毒症领域一直是一个难点和热点，同时也是一个很重要的临床表现，易导致不良预后。我们也观察到，应用乌司他丁的患者其外渗液体回流也有改善，这说明该药物在缓解毛细血管渗漏方面有一定作用。
熊建琼教授
第三军医大学附属第一医院（西南医院） ICU主任
熊建琼教授：印度学者进行的研究很有意义，得出的结论也比较有参考价值。但需要指出的是，脓毒症是一种综合性的疾病，不能单单依靠一种药物。
在脓毒症的治疗过程中，组织低灌注是一个大家关注的焦点。在临床感染的患者中是普遍存在的。在判断组织低灌注状态时，目前我们只能拿到一些宏观的指标。我们知道，组织微循环状态目前还缺乏相应的手段来监测。目前一般采用观察舌下的灌注状态如何。一些深部的组织如肝脏、肾脏和心脏等部位的灌注状态，我们现在只能拿到宏观的指标，没有办法拿到微观的，实时的血流动力学状态。而我们在舌下观察到的一些指标和真实状况还是有一定区别，因此这方面还有待进一步的研究。
王迪芬教授
贵阳医学院附属医院 ICU主任
王迪芬教授：严重脓毒症患者免疫功能普遍都比较低下，使用免疫调理治疗的手段有利于改善患者的抢救成功率，降低其死亡率。这项研究取得了多个阳性结果，这意味着乌司他丁在临床上是有很好的应用前景的，与我们平时临床上观察结果也是相符的。
黄晓波教授
四川省人民医院 ICU主任
黄晓波教授：这项研究是在年轻人、器官功能衰竭比较少的患者当中利用乌司他丁单药展开早期干预，发现对这样的人群有很大的好处。结果显示28天的全因死亡率、新发器官衰竭和住院时间等指标都有统计学意义上的显著改善。我们发现乌司他丁对印度这样的人群还是有很大益处的。
根据澳大利亚和新西兰发表的研究，全球范围内，脓毒症的死亡率在逐渐下降。如果我们能把发展中国家40%的死亡率降低到10%以下，是一个了不起的进步。我认为，对于适合乌司他丁干预的人群来说，早期干预是有好处的。
不过，这项结论还需要更大样本的研究加以确认。另外，中国已经进入老龄化社会，这就需要中国的重症医学研究者重新设计一项纳入中老年患者的大样本研究。或许这样的结果对中国临床医生更加有参考价值。
周丽华教授
内蒙古医科大学附属医院 ICU主任
周丽华教授：脓毒症的病情凶险、病死率高，已经成为重症监护病房内患者死亡的重要原因之一，因此对脓毒症的病因、发生机制及防治的研究具有重要意义。
近年对乌司他丁在脓毒症治疗方面的研究取得了很多成果，我们的研究团队在脓毒症心肌损伤方面也做了一些工作。特别是经过动物实验证实乌司他丁通过抑制炎性介质的表达、抑制凋亡信号传导通路减少心肌细胞凋亡的发生从而减轻心肌损伤起到保护心肌的作用，而且这种保护作用具有非常好的量效关系。但是由于说明书用量的限制，乌司他丁在临床应用的剂量受到一定限制，衷心希望能有更好的RCT研究把乌司他丁的量效关系探索得更为清晰，使之更好地应用于临床。
秦秉玉教授
河南省人民医院 ICU主任
秦秉玉教授：我比较关注这项研究，印度学者的结果给我们的提示是乌司他丁在治疗严重脓毒症，降低患者的炎症水平，疗效还是比较明显的。各项终点都有统计学意义上的显著改善。从我们的临床经验看，乌司他丁的疗效相当不错。我认为，印度研究的发表会给中国临床医生应用乌司他丁带来更多信心，同时这些证据也能改善患者的依从性。
许汪斌教授
昆明医学院附属第一医院 ICU主任
许汪斌教授：这样的研究结果让人又惊又喜。不过，阳性结果更需要大规模的研究加以确认。治疗优劣与否应从结果上来判断。这项印度学者进行的研究表明，乌司他丁可降低28天病死率。这一点是临床最为看重的。次要终点也是临床比较关注的指标。这些指标反映了疗效的好坏及疾病的进展情况，而且衡量起来相对简单。因此我认为这项研究的设计相当不错。
结语：在攻克脓毒症的历程中，无数医学同道前辈提携后进，后浪推动前浪，共同努力为脓毒症的治疗开辟了一番天地。乌司他丁正是这些努力的灿烂体现。
然而，摆在我们面前的挑战依旧非常严峻。“巴塞罗那宣言”中降低脓毒症死亡率的目标并未如期实现，这意味着拯救脓毒症的战役或许无法速胜，但我们有理由相信，在大家的努力之下，必将取得这场持久战的胜利！
