及时识别和治疗儿童脓毒性休克是改善预后，降低病死率的关键。然而，目前仍缺乏儿童脓毒症液体复苏的统一认识。最近关于发热和灌注不足儿童的大量液体复苏的支持疗法研究结果更是引发人们对儿童液体复苏容量治疗的激烈讨论。该文就大量液体复苏的支持疗法的现状和可能机制进行分析。
大量液体复苏的支持疗法( Fluid Expansion as Support-ive Therapy，FEAST)挑战了以往液体复苏的原则，引发人们对儿童液体复苏的激烈讨论。
在非洲医疗条件欠佳地区3 170例脓毒症和脓毒性休克患儿中进行了液体复苏方案的临床探索，结果发现无论是5%白蛋白（20 - 40 ml/kg）或生理盐水（20 - 40 ml/kg）的初始液体复苏组均比对照组（无快速初始液体复苏）48 h病死率增加3.3%。
相继有研究提出质疑，在拥有侵袭性监测手段、标准化机械通气和血管活性药物治疗的发达国家，这一结论是否也同样成立?然而，又有研究提出，FEAST的研究对象大部分为疟疾和贫血患儿，大量液体复苏后病死率增加是否受这一因素的干扰?随后，又有大量研究着力于探讨导致这一惊人结果的发生原因。
因此，要解释不同人群和不同状态下FEAST的高病死率和结果的真实性，需要对大量液体复苏导致病死率增加的潜在机制进行深入探讨。
1.大量液体复苏的治疗观点
在发达国家，对于确诊严重脓毒症或脓毒性休克患儿建议快速和FEAST。有研究显示，对于急诊室脓毒性休克患儿，在确诊病情后1h内给予大于40 ml/kg晶体液复苏能显著提高存活率。这一实验结果在社区医院同样获得证实，并且发现FEAST不仅可降低儿童脓毒性休克病死率，还可降低儿童其他各种休克病死率。
因此，FEAST成为标准液体疗法，成为美国危重病医学／儿科高级生命支持( ACCM/PALS)指南，并推荐如果患儿能耐受液体复苏，第1小时最大液体量可达200 ml/kg，复苏的最终目的是达到血流动力学平衡。
2001年Rivers等在严重脓毒症和脓毒性休克患者中应用早期目标导向治疗，通过前瞻随机双盲的临床试验证实，在脓毒症最初6h积极的早期目标导向治疗后，患者的28 d病死率下降约16%，该研究奠定了早期液体复苏在脓毒性休克救治中的关键作用。因此，目标化的液体复苏从此进入一个新纪元，写入拯救脓毒症运动严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南之中。
2.大量液体复苏可增加病死率
FEAST之前的研究表明，危重患者过多累积液体与临床预后差相关。急性呼吸窘迫综合征协作网( ARDSNet)的研究结果表明，4d累积液体复苏与住院病死率、带呼吸机时间和ICU住院天数呈正相关。
一项急性肺损伤患者继发脓毒性休克的队列研究证明，包括第1个6h给予积极足够的液体复苏以及相继较为保守的后期液体管理策略，如果在7d的治疗期间至少有2d是液体负平衡，则可以改善患者的临床预后。
其他类型的休克中（例如失血性休克）也有相似的发现，Bickell和Stern发现，快速、大量地补液可能会严重扰乱机体对失血的代偿机制，并加速机体内环境的恶化。于是提出早期限制性液体复苏的概念，即在活动性出血控制前应限制液体复苏。
FEAST之后，Maitland等在BMC杂志上发表一篇类似观点的文章，称临床观察发现严重休克患者不管是否并发呼吸和神经系统衰竭，FEAST组较无快速复苏组其病死率均明显增高，并且进一步阐述了大量液体复苏导致病死率增加的病理生理学机制。
3.快速液体复苏导致心血管功能崩溃
FEAST研究认为，FEAST组病死率增加的主要原因为不可逆性休克或液体超负荷，特别是当并发肺水肿或脑水肿时。
继FEAST之后，Maitland等对FEAST数据进一步分析，依据患儿疾病发展过程中并发症的不同（如严重酸中毒或严重休克，呼吸、神经系统功能衰竭）和主导终末临床点事件（如心血管功能衰竭，呼吸、神经系统功能衰竭）对3141例纳入FEAST研究患儿进行再评估，其中2396例( 760-/0)患儿可进行再分组，1 647例(69%)患儿疾病过程中并发严重代谢性酸中毒或严重休克，625例(26%)患儿并发呼吸衰竭和976例(41%)患儿并发神经系统功能衰竭，这些并发症单一或同时存在。
研究发现，休克早期(1 h)FEAST与对照组相比能显著改善休克症状，然而FEAST组最终病死率较对照组明显增加。进一步研究分析发现，患儿对液体复苏敏感性的差异与病死率之间无相关性。
当患儿根据临床终末点事件进行分类时，死于心血管功能衰竭患儿FEAST组较对照组病死率明显增加，尤其是出现心律失常和低血压患者，这一差异在第1小时死亡患者中更加明显；与预期相反，对主要死于呼吸或神经系统功能衰竭患儿的分析发现，FEAST组与对照组相比两者病死率之间并无明显差异。
表明心血管功能崩溃是FEAST引起病死率增加的主要病理学机制，而非液体超负荷。研究还发现，FEAST和临床终末点事件增加病死率的风险，在疟疾和非疟疾、贫血及非贫血患儿中相似。
4.高病死率的病理生理机制
4.1 脓毒性休克时的心血管功能改变脓毒性休克的本质是以全身有效组织灌注不足、氧供不能满足代谢需要所致的病理生理学异常为特征。近年来依据血流动力学特征的休克分型，脓毒性休克被认为是一种分布性休克，其中引流、出血、血管渗漏及外周血管扩张等均导致容量不足，是脓毒症患者普遍存在的问题，微循环异常和心脏功能受抑也是循环系统损害的重要组成部分。
大量临床和实验研究表明，心脏功能抑制是导致脓毒性休克患者死亡的主要因素之一。Weisel等首先报道了脓毒症存在心肌抑制，其特征为心肌收缩功能损害，心脏扩大，可逆性的射血分数下降，对容量负荷收缩反应差以及对血管活性药物的敏感性下降。根据心排出量及循环阻力的变化，脓毒性休克一般分为高动力（高排低阻）和低动力（低排高阻）2个阶段。
低排高阻型休克阶段，心输出量下降，血管代偿性收缩，进而导致组织低灌注和器官损害的发生。有研究发现，即使在高排低阻阶段，脓毒性休克患者也存在心脏功能的异常，这些患者的每搏做功指数降低，提示心脏功能受损，导致心功能曲线向右下偏移。
迄今，对于脓毒症心肌抑制的病理生理学机制尚无清晰的认识，目前认为心肌抑制因子、心肌受体的改变是导致心肌抑制的主要原因。另外，心肌细胞钙离子稳态的失衡和缺血再灌注损伤等同样也参与了抑制的发生，虽然既往认为心肌灌注不足是心肌抑制发生的原因之一，但用热稀释导管分析证实脓毒症合并心肌抑制患者冠脉血流并未下降，且乳酸的水平也无明显增加。
4.2液体复苏对机体的影响 液体复苏仅仅只是综合复苏策略中的一个组成部分，旨在纠正循环血量不足，保护心脏内在功能和调节神经激素的功能。生理状态下，循环系统有自身的代偿机制，血容量不足将刺激交感神经释放递质，进而使静脉回流增加，保障重要脏器的血液供应。
FEAST实验中的研究对象为灌注不足而非失代偿休克患儿，因此机体将会对灌注不足产生一系列代偿性机制。虽然有证据表明，这些患儿FEAST可提供短期的血流动力学效应，但是FEAST将导致交感神经递质释放减少，使代偿机制不能继续进行而致心血管功能崩溃及最终死亡。
另外，FEAST心血管功能崩溃而引起病死率增加的另一机制与FEAST所致的高氯性代谢性酸中度有关。与盐水复苏相似，快速、大量溶于生理盐水的白蛋白胶体液复苏同样能导致高氯血症和酸碱失衡。
然而，这一不良反应在溶解于其他电解质溶液中的胶体液复苏过程中没有发现。此外，在澳大利亚进行的l 500余例ICU重症患者的研究发现，应用限氯的输液策略能减少肾损伤或肾功能衰竭的风险。
4.3酸碱紊乱酸中毒对心脏的毒性机制仍不清楚，但是这一效应联合潜在的缺血再灌注损伤对心脏造成的危害，在这个缺乏及时酸碱监测、辅助机械通气及血管活性药物治疗的人群中将被放大。但是，这也不能排除快速、FEAST对拥有高级生命监测、辅助支持及治疗患者的不利影响。
在发达国家进行的利用胶体（白蛋白和羟乙基淀粉）进行液体复苏的实验同样显示，复苏早期血流动力学指标有短暂提高，但是不能降低病死率。
5继FEAST试验后我们该做什么
首先，该试验纳入研究的对象为平均年龄2岁的幼儿，这一试验结果是否在新生儿中同样成立，有待进一步的研究；其次，尽管疟疾和非疟疾患儿FEAST均显示不良后果，但59%纳入研究的为疟疾患儿；再次，目前仍缺乏足够数据说明FEAST导致患儿死亡的原因，其机制也有待进一步更深入的探讨。
最后，也是最重要的，FEAST试验研究的患儿并未进入ICU治疗，更没有使用机械通气、血管活性药物和连续肾脏替代治疗。因此，在发达国家，FEAST结果是否同样成立，仍需进一步更高质量的试验研究。随着一系列大样本、多中心随机试验的开展，现有的液体复苏原则遭到极大的挑战。
临床医生应更加密切关注及思考液体复苏时液体类型、剂量及程度的选择，并且在复苏初期需选择强有力的监测手段。
文章摘自《中国小儿急救医学》2014年5月第21卷第5期P316~318
文章作者：胡限 祝益民
