1991年美国胸科医师协会和危重病医学会首次提出全身炎症反应综合征、脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克的定义。2002年国际脓毒症研究相关学术团体发起“拯救脓毒症战役”，共同签署“巴塞罗那宣言”，力求降低脓毒症的病死率。国内外的权威杂志也相继发表了儿童脓毒症／严重脓毒症／脓毒性休克的相关定义和诊断标准。
尽管有早期积极抗感染、液体复苏及重要脏器功能支持等治疗措施，但儿童严重脓毒症、脓毒性休克病死率仍较高，是PICU患儿死亡的主要原因之一。因此，早期识别严重脓毒症／脓毒性休克，把握“黄金时间”，及早启动有效干预，实施早期目标导向治疗（early goal-directde therapy，EGDT），是降低病死率、改善预后的重中之重。
1 脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克的临床识别
从脓毒症发展到脓毒性休克有时只需短短24h左右。有研究显示，严重脓毒症和脓毒性休克进入ICU最初6h内被延误诊断、治疗与病死率增高密切相关，且增加医院资源的利用。一项调查报告显示，86%的医师认为脓毒症的症状不典型，从而导致诊断及治疗的延迟。由此可见，提高临床早期识别能力、准确评估病情、及早实施合理治疗策略是目前临床医生面临的难题。
脓毒症典型的三联症为发热或体温不升、心动过速、呼吸增快，并不具有特异性。2001年“国际脓毒症专题讨论会”推荐了脓毒症分阶段诊断系统，即PIRO分级系统，这是参照肿瘤疾病TNM分级系统设计的脓毒症系统，从患者的易感性( predisposition)、感染状况(infection)、宿主反应( response)及器官功能障碍(organ dysfunction)四个方面进行综合评价并分级，提倡用较为全面的临床表现和容易测量的生物学指标作为客观反映脓毒症患者病情严重程度及预测死亡的附加手段。
易感性一方面为遗传性，遗传因素在决定脓毒症早期死亡风险中较肿瘤、心血管疾病起更大作用；还有基因多态性如肿瘤坏死因子-Ct等位基因，可针对入侵微生物产生更强烈的炎症反应，虽然有可能降低患儿发生感染的几率，但却增加了过度放大有害炎症反应的风险。此外，脓毒症患儿的治疗及预后还受其他多种因素影响，如发病前健康状况、伴随疾病是否可逆，及形成治疗方案过程中宗教和文化因素影响等。
感染状况是指感染的类型、部位、程度对患儿的预后有重要的影响，侵袭性感染患儿病原菌的数量及毒力亦是影响预后的重要决定因素。Cohen等总结过去30年所报道的文献发现，感染的部位与病原不同，存活率有显著差异。毒力强的病原菌（金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、铜绿假单胞菌）感染导致的病死率明显高于毒力稍低的病原菌（凝固酶阴性葡萄球菌、不动杆菌属）。宿主反应要求有能够反映机体反应特征的物质作为标记物，今后有新发的炎症介质，需进行流行病学研究，以确定检测该炎症介质是否可用于患儿的分级诊断。
用于脓毒症分级的最佳生物学标记物，应与所选治疗方法相关，如反映肾上腺皮质功能不全的标记物，应有助于决定是否给予氢化可的松替代治疗。器官功能衰竭是严重脓毒症、脓毒性休克患儿的最终组织损害阶段，也是患儿能否存活的最终决定凶素。资料证实，有多器官功能衰竭的患儿较单器官或无器官功能障碍者更易发生严重脓毒症。
亦有学者认为，通过一系列的检查来评估患者病情往往需要数小时，可能导致延误诊断及后续治疗，故提出“系统预警及快速反应系统”，通过对包括体温、脉搏、疼痛、呼吸、经皮氧饱和度、血压、意识水平、尿量、毛细血管再充盈时间、碱缺失等10项体征评估，来实现对严重脓毒症／脓毒性休克患者的早期诊断（表1）。
其中，l项指标异常时加强监测，2项异常则转为高危，启动早期干预措施。但遗憾的是，“系统预警及快速反应系统”是基于成人参数制定的，目前在儿科临床实践中尚没有统一标准。2007年有学者根据2004年制定的严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南，制定了儿童脓毒症的一系列筛查方案。该方案建议，当感染引起2个或2个以上的症状和体征时，应进行一系列实验室检测评估脏器功能。当患儿存在感染引起的器官功能障碍或合并组织低灌注表现时，按照相应的方案进行实施（图1）。
值得重视的是，6h复苏方案和24 h脓毒症管理方案是2004版指南指定、2008版指南修订的集束化治疗方案，而在2012版新指南中集束化方案更改为3h复苏集束化方案和6h脓毒性休克集束化方案。新方案更为强调1h内使用广谱抗生素，在低血压和（或）血乳酸≥4 mmol/L时，1h内启动液体复苏。
2生物学标记物
脓毒症的临床表现缺乏特异性，传统的WBC计数等检测手段并不能实现脓毒症的早期诊断和病情严重程度判断。越来越多的研究人员正致力于寻找各种脓毒症发生相关的生物标记物，包括炎性因子、细胞凋亡过程、蛋白质组学等方面，以期从多个层面、多个角度评估脓毒症发病程度。
2.1 C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和降钙素原( procaicltonin，PCT) CRP是一种急性时相蛋白，感染后4-6h开始升高，36 - 50 h到达高峰，因其检测方便、容易获得，升高程度与感染程度有一定的相关性，已在临床中广泛使用。但CRP受干扰因素多，特异性不强，目前仅作为脓毒症的排除性诊断。
PCT是降钙素的前体，可用于鉴别细菌感染和指导抗菌药物的应用。多项研究表明，PCT在全身严重感染时2 -4h即可检测到，8h达到高峰，且PCT升高幅度与炎症反应的严重程度相关。正常人血清PCT水平低于0.1μg/L。有研究认为，全身炎症反应综合征患者PCT平均值为0.6μg/L，脓毒症为3.5μg/L，严重脓毒症为6.2μg/L，脓毒性休克则为21.3μg/L。美国重症医学会和美国感染病学会推荐将PCT作为脓毒症的辅助诊断工具。
部分研究人员发现，PCT在某些非感染情况下（如创伤、重大手术、心脏手术等）也有升高的可能，动态监测PCT水平应更有助于病情的评估。
2.2乳酸 脓毒症时机体氧输送不足以供应组织需氧，则发生广泛组织缺氧，丙酮酸经无氧酵解产生大量乳酸，血乳酸含量增高。
血乳酸浓度升高可作为组织缺氧程度评估指标之一，且与灌注不足、休克和预后不良相关。～项基于急诊患者的研究表明，静脉血乳酸浓度升高与病死率有关：血乳酸浓度在0 -2.5 mg/dl，病死率5%，2.5 -4．O mg/dl则病死率为9%，当血乳酸浓度>4 mg/dl时病死率高达28%。当血乳酸浓度高于正常值高限时，应立即引起医生重视，加强动态监测、及早启动干预措施。
2.3 血浆可溶性髓系细胞触发受体．1( soluble trig-gering receptor expressed on myeloid cells，sTREM-1)
TREM-1是一个相对分子质量为30000的糖蛋白，其跨膜信号转导通路在炎症反应级联放大和脓毒症的发生中起着关键作用，感染时在中性粒细胞和单核一巨噬细胞表面表达显著增加，sTREM-1是TREM-I的可溶形式。Meta分析已证实，sTREM-I是诊断细菌感染的可靠指标。研究表明，sTREM-I以135ng/L为最佳临界值，诊断脓毒症的敏感度为93.8%，特异度为84.7%，对脓毒症的早期诊断具有一定价值。
同时，Dimopoulou等和Latour-Perez等研究证实，早期升高的sTREM-I与脓毒症不良预后相关，脓毒症死亡组患者早期血浆sTREM-1水平明显高于存活组。
2.4蛋白质组学和代谢组学蛋白质组学是后基因时代研究的新领域，利用蛋白质组学技术分
离和鉴定脓毒症患者体液（主要是血液和尿液）中差异表达的蛋白质，可用于脓毒症的早期诊断、病情监测、预后评估，同时对脓毒症发病机制的研究和药物靶点的发现都具有重要的意义。一项关于脓毒症患者28d生存组和死亡组早期血清蛋白表达差异的研究显示，采用双向凝胶电泳、质谱分析检测脓毒症和脓毒性休克患者确诊后12h内的血液标本发现，生存组补体因子B、触珠蛋白等血清水平上调，死亡组α一1 -B-糖蛋白血清含量更高。
这提示，当血清中检测到较高水平的补体因子B和触珠蛋白，预示着该患者预后较好；当检测到血清α一l -B-糖蛋白水平较高，提示该患者预后差，需要及早采取干预措施。还有一些其他研究通过液相色谱技术、酶联免疫吸附分离法发现，甲壳质酶40、抑铁素2、几丁质酶类蛋白等与脓毒症相关，这些研究结果证明了运用蛋白质组学技术在研究脓毒症早期预警方向的潜在临床价值。
脓毒症时机体对外源性营养物质利用率低，主要供能物质葡萄糖氧化供能比例降低，多数靠分解自身蛋白质、动员脂肪组织供能，糖、蛋白质和脂肪三大营养物质及其代谢产物比例从而发生显著变化。代谢组学就是通过检测氨基酸水平、肉碱和酰胺类浓度、甘油磷脂及花生四烯酸类代谢产物等，发现血清代谢产物差异。例如，半胱氨酸随着脓毒症的加重而逐渐减低，可以反映出脓毒症疾病的严重程度，并揭示脓毒症发病过程中氧化损伤和炎症反应加剧的机制。
虽然组学技术的发展给生物标记物的研究带来了革命性的变化，但是由于生物信息学分析方法仍处于起步阶段及成本较高，将这些技术真正运用于临床工作中仍需要更长的研究之路。
3重视人员培训，提高早期识别能力
近年来，脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克的定义和诊断标准逐渐被国内医师所认识和接受，并应用于临床，但由于缺乏系统化、规范化的培训，不少儿科医务工作者尤其是基层医疗单位的医师对该病认识仍明显不足。重视医务人员的培训，加强对严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南的学习及推广，进行儿童高级生命支持技能规范化培训，增强急救意识和危重症早期识别能力，提高急救团队合作意识和整体配合能力，才能逐渐建立相应的保障以期降低患者病死率。
然而，任何一种单一指标都不是完美的，任何一种检测方法所得到的数值都不是绝对的，各种指标经常会受到许多因素影响。因此，临床医生更应该结合患者症状、体征综合判断，采用多项指标数值综合评估，动态观察监测参数变化，从而做出合理的判断和决策。早期识别脓毒症／严重脓毒症／脓毒性休克任重而道远，需要我们付出更多的努力，不断总结应用经验，制定切实可行的筛查方案，进一步提高儿科医生识别意识，及时诊断，规范治疗。
文章摘自《中国小儿急救医学》2014年4月第21卷第4期P204-207
文章作者：钱素云 武洁
