革兰氏阴性细菌性严重感染管理方面的许多进步都与增强认知和及时给予适当抗菌素剂量使用有关。抗菌素暴露与治疗成功之间存在明显的相关性，选择达到目标暴露的抗菌素剂量在危重病人中具有挑战性。产品信息中推荐的抗菌素剂量通常来自健康志愿者和较轻病人的研究，这些给药方案不太可能在重症监护病房的危重病人中达到治疗性抗菌素浓度的暴露，因为这些患者既有可能感染了多重耐药病原体，又可能因重症感染发生了深刻而多变的病理生理变化。
本次将以上、中、下三篇讨论常用革兰氏阴性菌抗菌素的 PK/PD 在革兰氏阴性细菌感染的危重病人中的应用，治疗效果和毒性所需的抗菌素暴露浓度，将整合这些概念以提供优化抗菌素剂量的方法。
PK / PD 比率和最低抑制浓度
PK / PD 比率与抗菌素浓度-时间曲线与细菌最小抑制浓度（MIC）相关联，并与改善的临床结果或增强的细菌杀灭相联系。鉴于抗菌素治疗不能及时地通过临床终点，即可测量的有效性标志物来指导，PK / PD 比率的达标率为临床医生提供了指导抗生素给药的适当目标。抗生素 PK / PD 目标按照杀菌方式分为浓度依赖性（Cmax / MIC）、时间依赖性（fT> MIC）和时间浓度依赖性（AUC0-24/ MIC）。
在患者最初开始治疗时，可能致病病原体和相关的 MIC 值通常是未知的，因此，设定目标 PK / PD 比率，考虑可能病原菌的 MIC 等于临床折点，将最有可能确保针对病原体抗菌素的有效治疗暴露。病原菌的快速鉴定和敏感性测定对于及时选择抗菌素种类和剂量至关重要。
重症患者的药代动力学
鉴于重症患者病理生理学改变导致抗菌素 PK/PD 的变化，处方选择治疗性抗菌素剂量具有挑战性。对于水溶性抗菌素，重症感染患者的分布容量（Vd）通常会增加，需要加载负荷剂量。Vd 也受抗菌素蛋白结合程度的影响，50% 的重症患者可能发生血浆低白蛋白血症，影响高蛋白结合抗菌素与蛋白质结合。
体外膜肺氧合（ECMO）可增加抗菌素的 Vd，但因 CL 减少，对水溶性抗菌素的影响相对较小，可能被去除或被 ECMO 仪器和管道回路结合的药物主要为高度蛋白质结合和高亲脂性的药物。目前的证据表明，ECMO 的给药建议与其他重症患者相当。
在急性肾损伤（AKI）的情况下，肾脏清除抗菌素的清除率可能会降低。研究（Table 1）发现 18650 例发生 AKI 患者中， 57.2% 的为短暂 AKI，在 48 h 内患者肾功能得到恢复，建议推迟（48 h 后）肾脏广谱抗菌素剂量的减少，能够改善感染性疾病患者的临床结果。
Table 1. 社区重症感染病人入院时 AKI 发生率
脓毒症时大约 50% 的 ICU 患者肾脏清除率会增加（ARC：肌酐清除率 130 mL/min / 1.73m2）。 ARC 患者通常发生在儿童和可能更年轻（≤ 50 岁）患者，男性，改良的序贯器官衰竭评估评分为 4 分或更低，并因创伤而入院。识别患有 AKI 和 ARC 的患者具有挑战性。肾功能主要使用基于血清肌酐浓度清除的方程来估计。然而，在重症患者中，这些方程式可以高估 AKI 患者的肾功能高达 80%，低估 ARC 患者的肾功能高达 42%。脓毒症休克时 ARC 的持续时间需要值得关注，根据 24 小时 CLCR，两种方法测定儿童重症感染患者在第 4 天仍有 33%-52% 存在 ARC（Figure 1），如何确定增加抗菌素维持剂量的量和时间间期值得考虑。如果可行，每天的尿肌酐清除率或/和 TDM 应用以指导抗菌素给药。
Figure 1. 儿童重症感染患者 ARC 比例（Schwartz = Schwartz formula- based estimated glomerular filtration rate）
抗菌素剂量也受肾脏替代疗法（RRT）的影响。 RRT 因类型，持续时间，剂量和过滤器而变得复杂。CRRT 清除的药物包括分子量小，蛋白质结合低，亲水性强的药物。鉴于接受 RRT 的患者抗菌素给药的复杂性和可变性，通常推荐两次负荷剂量的应用，即脓毒症开始抗菌素时需要一次负荷剂量，以补偿增加的 Vd，CRRT 开始时由于清除状态的稳态平衡被打破，需要再一次负荷剂量；正常通量 CRRT（20-35 ml/kg/hr）时，抗菌素给负荷剂量后，推荐维持剂量基本为正常或稍高于日需量；高通量 CRRT（>40 ml/kg/hr）时，抗菌素给负荷剂量后，推荐维持剂量为正常日需量的 1 倍。
在介绍了 PK / PD 在重症患者人群中的应用后，我们将在中、下篇对常见的几种革兰氏阴性菌抗菌素床旁的剂量优化相关内容进行梳理，包括 PK / PD 特征、给药策略、特别注意事项及实用建议等，敬请关注！
张睢扬 教授
医学博士，火箭军总医院呼吸科主任医师、教授；
苏州大学和武汉大学博士生导师、第三军医大学和锦州医科大学硕士生导师；
中国医药教育协会感染疾病专业委员会理事、中国药理学会临床药理专业委员会抗感染专业组常委、北京药理学会委员、中国老年医学呼吸病学分会委员、中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会委员
对呼吸专业急、危重病的救治，重症感染抗生素的 PK/PD 的研究和无创、有创机械通气的使用有一定基础和临床实践经验。
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