脓毒症仍然是 ICU 中急性肾损伤（AKI）最重要的病因，脓毒症相关性 AKI（SA-AKI）占 ICU 中需要肾脏替代治疗（RRT）的 15%～20%。除了与短期死亡率有关外，AKI 还与以后发生慢性肾脏病（CKD）、终末期肾衰（ESRD）和长期死亡风险增加有关。
尽管 AKI 的重要性不言而喻，但是对 SA-AKI 的治疗建议却并不成熟，主要是强调及时有效地治疗潜在的感染、避免继发性肾脏损伤和优化全身血流动力学。来自英国伦敦玛丽皇后大学附属皇家医院肾脏重症科的 Dr. John R. Prowle 教授在 2018 年 2 月的 CJASN 杂志上结合一个真实的病例，对 SA-AKI 的临床治疗进行了综述。
病例介绍
一位 65 岁的男性患者，因「恶心呕吐伴腹痛 2 天」入院。既往病史包括：缺血性心脏病、2 型糖尿病伴微量白蛋白尿、高胆固醇血症和高血压病。用药包括：雷米普利、氯吡格雷、氨氯地平、比索洛尔、阿托伐他汀和二甲双胍。
体格检查：出汗，窦性心动过速（HR 115 次/分），四肢冰凉，T 38.2℃，BP 95/55 mmHg，呼吸频率 30 次/分，鼻导管吸氧状态下氧饱和度 98%。Glasgow 昏迷评分 14 分（E4，V4，M6），定时定向能力差。右上象限压痛（+），局部有肌卫。
患者已一天未排尿，遂插入导尿管，导出膀胱残余尿 120 ml。动脉血气分析：PH 7.30，碱剩余-12 mmol/L，乳酸 5.5 mmol/L，动脉血氧分压 120 mmHg，二氧化碳分压 30 mmHg，钠 130 mmol/L，氯 104 mmol/L，葡萄糖 16.1 mmol/L，血酮阴性。
根据脓毒症生存指南，迅速予以静滴 30 ml/kg 晶体液，留取血培养，静脉注射哌拉西林-他唑巴坦。收缩压仍然<100 mmHg。考虑到他的腹部体征和乳酸水平，进行了腹部增强 CT 检查，显示肝内和肝外胆管扩张，胆囊壁增厚伴多发结石。第一个血清肌酐值是 2.3 mg/dl（门诊的基线值是 1.1 mg/dl），血钾是 5.1 mmol/L。最初 2 h 内尿量是 15 ml，复查的乳酸水平是 4.5 mmol/L。患者被转诊至胃肠科治疗阻塞性胆管炎并进行持续性的支持性治疗。
初期治疗的考虑
目前脓毒症的定义是「由对感染失调的宿主反应所导致的威胁生命的器官功能障碍」。本文中的患者疑似胆道感染，表现为脓毒症，与 ICU 停留时间延长或院内死亡的风险增加有关。可以通过快速序贯器官衰竭筛查评分 ≥ 2/3 来确定（意识状态改变，收缩压<100 mmHg/需要升压药物和呼吸频率 ≥ 22 次/分）。
此外，患者有脓毒症性休克，定义为：脓毒症综合征伴液体复苏后持续低血压需要升压药物维持或乳酸水平>2 mmol/L，院内死亡率>40%。最后根据 KDIGO 的肌酐和尿量分类标准，该患者处在 AKI 2 期。重要的是，处在血肌酐迅速增高背景之下，任何基于某个点肌酐测定基础之上的 AKI 严重程度的评估都可能低估真实的肾功能下降水平。
致命性疾病需要双管齐下的治疗：败血症源头的控制（胆道梗阻引流与抗生素），辅以 ICU 中密切的监测和多器官支持治疗。肾功能不全的病因很可能是败血症，但是来自药物、低血容量、较差的心脏反应、糖尿病肾病早期（基线处于 CKD2～3 期）肾功能储备的丢失都可能是贡献因素。
暴露于放射造影剂发生在出现 AKI 之后，但是可能导致 AKI 进展。虽然应该尽可能减少暴露于肾毒性抗菌药物，但应该覆盖可能的潜在感染，尤其是当社区获得性、多重耐药革兰氏阴性菌流行率较高时。早期正确的抗菌素治疗伴随感染源的控制，被证实能降低 AKI 的风险，加速 AKI 恢复。
本病例中，对 SA-AKI 的最佳治疗包含对脓毒症性休克在 ICU 中良好的护理治疗：侵入性血流动力学监测下的液体复苏和有临床指征的机械性器官支持治疗，避免肾毒性药物使用（但是对潜在的基础疾病治疗必不可少的话也可酌情使用）。药物剂量根据肾功能不全的程度进行调整，但是由于首剂剂量取决于药物分布容积，可能在最初 24 h 内无法应用这一原则。
在复苏阶段，需要平衡好恢复正常的血流动力学和最小化液体超负荷的不良反应两者之间的关系。一般来说，液体复苏的需要可以预测存在心输出量不足以维持良好的组织灌注以及存在显著持续的心搏量增加。在许多重症疾病的研究中，中心静脉压（CVP）的绝对和相对变化既不能可靠预测心脏对液体变化的反应，也不能改善预后结局，因此在脓毒症性休克的治疗中不再推荐 CVP 的靶目标值。
同样地，在三项主要的大型脓毒症研究中，早期目标导向的治疗并未改善肾脏结局。而在已明确诊断 AKI 的背景下，液体超负荷一直都与较差的结局有关。最近的一项预实验发现，脓毒症休克早期更严格的复苏可能与较好的肾脏结局有关。
此外，大多数人类 SA-AKI 发生在高动力性，血管扩张性休克情况下，是炎症而非肾脏缺血导致了发病。因此，在初始的弹丸注射后，在低血压和休克持续存在的情况下才需要给予进一步的液体治疗。一旦给予 2～3L 液体治疗，必须测定心脏对液体治疗的反应以避免不必要潜在有害的效应。
最后，液体复苏的种类还存在争议。毫无疑问，应该避免使用羟乙基淀粉，但其相对优点是形成白蛋白胶体。至于晶体缓冲液还是胶体缓冲液仍争论不休，没有确切的证据。
基于以上种种，升压药仍然是治疗复杂背景的 SA-AKI 中顽固性低血压的主要措施。去甲肾上腺素仍是国际上首选的药物。在一项 RCT 中，脓毒症性休克中早期使用血管加压素与改善主要肾脏结局无关，但是有较少需要 RRT 的潜在获益。血压的靶目标值应该个体化。在一项大型试验的亚组分析中，平均动脉压（MAP）靶值>80 mmHg 与之前就存在高血压病的患者较少使用 RRT 有关。
临床病情进展
患者入住了 ICU，额外予以 2L 晶体液，同时在动脉和中心静脉导管中插入校准的脉搏轮廓心输出量监测仪。患者变得越来越烦躁和缺氧，需要插管和机械通气。心脏指数是 2.9L/min/1.73m2，开始使用去甲肾上腺素。由于之前有高血压病史基础，MAP 的初期靶目标定为 ≥ 75 mmHg。最初 24 h 内予以哌拉西林-他唑巴坦 4.5 g q8 h。为控制胆源性脓毒症，在放射影像学指导下进行了经皮肝穿刺胆道引流。
在接下来的 6 h 里，为了达到 MAP 的靶目标，去甲肾上腺素静滴速度维持在 0.5ug/kg/min，并加入了血管加压素 0.02U/min。然而尿量仍维持在 5～10 ml/h，乳酸水平 3 mmol/L。由于需要较大剂量的血管加压素并且对较高 MAP 目标缺乏利尿反应，因此将 MAP 靶目标修正到 60 mmHg。
在初始复苏治疗后仍持续存在少尿时，临床医生面临着继续观察等待、增加利尿剂治疗液体平衡还是直接开始 RRT 的选择。
开始 RRT 的指征
通常来说，RRT 适用于严重的难治性的尿毒症、高钾血症、酸中毒和液体超负荷导致器官损害。预计对生命构成威胁时应立即予以器官支持治疗。因此，在重症中是否开始 RRT 通常基于临床判断而不是基于绝对的指征。
最近的两项研究探讨了在 ICU 中基于 KDIGO 的 AKI 标准开始 RRT 的效果：一项单中心研究证实，在主要是外科术后的人群中，AKI 2 期开始 RRT 较 AKI 3 期才开始 RRT 有更多获益。而另一项主要是 SA-AKI 的大型试验则发现在 AKI 3 期开始 RRT 较传统标准没有更多获益。这些研究以及正在进行的关于 RRT 时机的研究的问题在于，非稳定状态下孤立的测定血肌酐升高来诊断 AKI 不能准确反映真实的 GFR。
此外，在重症疾病和脓毒症期间，肌酐产生迅速减少，肾功能降低幅度相似的两名患者，在病情较重的患者中血肌酐很可能升高的更慢。尿量可能是一个更好的参考指标，因为少尿～无尿预示着肾功能水平非常低下，易于发生液体超负荷。因此，关于 AKI 诊断标准的共识，设计成按血肌酐峰值还是最长少尿时间来分类患者，可能并不是真实世界中用于指导是否行 RRT 的最佳判断指标。
本例中的患者尿量<0.5 ml/kg/h 持续至少 9 小时，重复测定血肌酐为 2.6 mg/dl，尿素氮 30 mg/dl，PH 7.31，血钾 5.4 mmol/L。他仍然需要大剂量的血管加压素，乳酸水平 3.1 mmol/L，心脏指数 3.5L/min/1.73m2，与心脏储备受限的血管扩张性休克一致。乳酸酸中毒水平不提示二甲双胍毒性而需要 RRT。
虽然该患者不存在绝对的 RRT 指征，并且基于血肌酐和尿量标准 AKI 也只处在 2 期，但是在难治性少尿的背景下，该患者很可能发生进展性的液体超负荷，产生多种不良关联。在病情不太严重的患者中还可以挑战性地尝试利尿剂诊断性治疗。但是这位患者根据临床情况有指征进行 RRT，而且不能延迟开始。后稀释 CVVHDF 模式，枸橼酸抗凝，剂量 25 ml/kg/h。
接下来的病情进展
接下来的 3 天，临床情况稳定，经过 CRRT 治疗液体超负荷情况逐渐改善。血培养中培养出敏感的肺炎克雷伯杆菌生长。第 7 天使停止 CRRT。出院（第 60 天）时，血肌酐是 0.65 mg/dl。重要的是，在经过延长住院时间后，血清肌酐可能是预测肾功能恢复和肾脏病进展的一个较差的指标。因此，在 AKI 治疗的最后阶段主要是随访测定肾功能。
图 1 SA-AKI 的治疗流程
