脊髓损伤（SCI）是一种极其严重的神经事件，可发生于各年龄段。目前尚没有成熟有效的治疗方法。而日益增加的证据表明，低体温在治疗SCI方面是一种潜在有效的方法。来自美国迈阿密大学神经外科系的Ahmad博士等对目前低体温疗法的应用和对SCI的治疗进行进展了归纳，并发表于World Neurosurg 2014年7-8月刊上。
低体温疗法在预防/限制中枢神经系统（CNS）损伤方面的潜在益处已广为人知。有研究证实，低体温疗法对心脏骤停后缺血缺氧性脑病有益，并且对主动脉瘤术后的脊髓有保护作用。高级心脏生命支持方案也将轻度低温作为停跳后治疗的一部分。并且，低体温疗法在颅脑损伤（TBI）、早产性脑病和卒中后的合并使用也引发了很大的关注。
在本文中，研究人员对低体温疗法进行了详细介绍，并结合该研究中心的研究结果，与其他研究的方法和结果进行了详细对比和分析。
一、SCI的流行病学和自然病程
在美国，每年有将近1.2万例新发SCI病例（不包括在事故现场逝世的患者）。在所有患者中，超过三分之一的患者出院时会有四肢瘫或截瘫，只有少于1%的患者可达到神经功能正常。
有分析显示，在所有完全性颈段SCI的患者中（美国脊髓损伤协会和国际截瘫医学会[AIS]损伤分级为A级），有80%的患者仍保持在AIS分级A级，10%的患者可恢复到AIS分级B级（存在部分感觉功能，但没有运动功能），而剩余的10%重获了运动功能（AIS分级C或D级）。
二、低体温疗法简史和目前用于非SCI的治疗建议
2.1低体温疗法简史
低体温疗法用于CNS治疗可追溯到上世纪50年代。Pontius和DeBakey首先报到了在大动脉手术时体外低温对脊髓损伤有简单的作用。Sedzimir和Dundee发现，低体温可用于治疗颅内肿瘤和严重TBI所致的颅内压增高。在上世纪60年代，Hubert Rosomoff对低温疗法在脑病理生理学方面进行了先驱性研究。
但由于其疗效的不一致性、高发症率和神经保护药物的出现，对该疗法在随后的二十年里，在临床中的应用基本被遗弃了。
在上世纪90年代，由于一些研究清晰地描述了低温疗法的有益作用和临床安全应用参数，研究人员对该疗法的研究兴趣又逐渐复燃了。通过TBI大鼠模型研究发现，“适度”低温（≥30℃）对神经系统有保护作用。
在一些小样本临床试验中，严重TBI的适度低温治疗显示对患者有积极的作用。这些实验结果显得格外重要，因为其显示了适度低温可提供更好的神经治疗作用，并且可以在不提升明显副作用的条件下成功使用。
2.2目前低温疗法用于非SCI的治疗建议
研究人员在后续对不同类型患者的研究发现，低温疗法是一种很有前景的治疗方法，尤其在SCI、新生儿缺血缺氧性脑病（HIE）、院外心脏骤停（OHCA）、肝性脑病和脑动脉瘤手术方面。
关于TBI的前瞻性临床试验发现，低体温疗法有降低难治性颅内高压的有益作用。一份关于354例TBI患者低体温疗法组和350例正常体温组的meta分析显示，尽管两组病死率没有差异，但低体温疗法组的恢复效果要比正常体温组好46%。
而一份TBI极早期低温疗法介入随机临床试验显示，低体温疗法对TBI没有任何明显的效益。最近的一份推荐指南（严重颅脑损伤治疗指南第三版）指出，虽然低温疗法不是标准疗法，但可根据临床医生的个人经验，选择性地使用该疗法治疗难治性颅内高压。
三、低体温的诱导方法
3.1局部降温
在一些SCI实验和临床研究文献中，研究人员报道了损伤局部低温处理的潜在益处，并且不会出现全身低温所出现的不良反应。
在上世纪60年代和70年代，研究人员进行了大样本动物SCI模型（猫、狗和猴）研究，在动物损伤脊髓的局部进行降温治疗，其研究结果非常鼓舞人心。在这些实验性动物SCI模型中，研究人员使用了硬膜外换热器或蛛网膜下腔冷溶液灌注法对脊髓损伤局部进行降温，并且显示了阳性结果。
动物实验所得的的有益结果在人类SCI中的应用主要发生在上世纪70年代。在这个时期，椎板切除术和硬脊膜开放术的发展促进了上述实验的进行。在这些实验中，损伤脊髓的降温主要通过灌注冰生理盐水实现。
然而，这些实验的结果显得相当的混杂并且很难进行解释，主要是因为1）大多数报道都是非常小的病例系列或病理报道；）缺乏对照组；3）治疗时间窗不尽相同。由于这些结果，该技术也逐渐地被遗弃了。
3.2表面降温
通常情况下，全身性低温最常用的诱导方法为冰袋、酒精浴、降温毯、散热垫或冰生理盐水灌胃。在一些早年研究中，常在腋窝和腹股沟放置冰袋而实现低体温目标，并辅以室内低温。而目前，更先进和经济的表面降温毯已经过检测，并可更有效地诱导全身性低温。
然而，对于肥胖患者来说，表面低温诱导可能很成问题，尤其在非麻醉状态下，其可能会产生的寒战、正常体温调解反应、降温反应迟钝等问题，这些方法可能会导致目标体温的过度调节（<32℃，>1小时）。在一个研究中显示，有三分之二的患者出现了这些问题。
3.3血管内降温
血管内热交换导管可进行全身低温诱导，其降温作用主要是通过下腔静脉内冰生理盐水球囊闭路循环实现的。球囊通过热传导对循环的下腔静脉血液进行冷却。导管是使用Seldinger技术从股静脉插入的，并且可以更快速和更有效地进行低温诱导。冰生理盐水在球囊内的循环速率可使用闭路反馈环进行精确控制，并且可以长时间保持预期体温。此外，该方法也不会增加循环血液的血容量。
目前已有一些可用的商业化导管，例如摄氏温度控制系统和CoolGuard制冷导管。这些方法在保持低体温方面会比表面降温更加有效。
3.4经静脉冷灌注
向静脉内灌注冷溶液也是一种有效且简便的快速低温诱导技术。并且研究已发现，该方法对心血管状态、电解质和血细胞计数方面没有明显的不良作用。
在一个研究中，冷灌注是在心脏骤停逆转后开始实施的，共向患者体内注入了2升4℃的生理盐水，平均体温维持在34.7℃，并且没有发现血压、动脉血氧饱和度或肺水肿等不良改变。患者注入之后的低体温可以通过血管内或表面降温法而维持。
四、最佳目标温度和体温恢复
研究人员对SCI低体温疗法兴趣再燃的部分原因为，轻度低温可在不会增加深低温相关并发症的同时，实现低温疗法的有益作用。“轻度”低温的范围为32℃到34℃，它介于亚低温（33-36℃）和中低温（28-32℃）之间。这些术语有时候可能会被颠倒使用。本综述研究人员所在研究中心进行了相关临床研究，并推荐将33℃做为最佳目标温度。
该综述研究人员指出，在临床使用低体温疗法时，也需要考虑一些与目标温度不相关的因素：损伤后诱导时间（治疗时间窗）、诱导速度、治疗时间跨度和复温速度。有些研究已经表明，SCI的治疗时间窗为损伤后8小时内，而延迟降温可能会产生相反的神经治疗效果。在损伤早期进行降温是非常可取的，在损伤早期院外实施降温可能有助于实现早期低温介入的目标。
本综述研究人员推荐将低温维持48小时，因为有关TBI的文献研究显示，与短维持时间相比，当低温保持48小时以上时，可最大程度降低并发症的发生，并且也可得到更理想的神经治疗效果。
研究已证实，快速复温将对患者造成不良影响。该结论是基于两个临床和实验研究得出的。研究显示，在快速复温时，人体会出现细胞因子释放增加、水肿增加、炎性血管反应性改变和心律失常等。该综述研究人员指出，他们通常采用缓慢复温，即复温速度为每6小时0.5℃。
五、低温疗法有益作用的机制
SCI的病理生理学机制相当复杂，其中涉及到主要和次要损伤机制。其中包括降低脑脊液谷氨酸兴奋毒性代谢产物浓度、减少损伤部位血管性水肿、抑制中性粒细胞浸润，以及通过激光多普勒血流仪观察到的SCI后局部血流量降低减少。也有证据表明，低体温可以降低组织新陈代谢率、能量需要和氧化应激，并且可以减少组织出血和细胞凋亡。
六、SCI和低温疗法最新研究
在过去的十年，不断增加的证据表明，轻度低温可改善SCI动物模型的电生理学、组织学和运动功能特征。虽然大部分实验进行的是适度低温测试性研究，但是其得出的结果却与临床密切相关。
Yu等使用适度低温干预（硬膜外温度为32-33℃，损伤后半小时内诱导，维持4小时）对大鼠胸段SCI进行了研究。该研究第一次显示出低体温疗法可同时改善行为学和组织学特征。其他类似研究也发现低温疗法可改善不同动物模型（包括创伤性、压缩性SCI）的功能恢复。总的来说，通过以上动物实验说明，低温疗法可有效预防神经死亡。
然而，最近有关鼠研究结果比较不一致。Ha和Kim评估了大鼠胸段SCI硬膜外局部降温疗法的作用。结果显示，局部降温可明显减少实验组动物的神经元和胶质细胞凋亡、可明显抑制小胶质细胞的活性，并且可促进SCI后的功能恢复。
但是，Morochovic等的动物研究发现，低体温疗法（31.8℃）可部分保护脊髓损伤组织，但其与功能恢复没有联系。Casas等研究发现，低体温疗法没有神经组织保留、神经保护或肢体功能等有益作用。他们推测，该方法可能降低了脊髓损伤部位的血压供应，并且可能增加了二次损伤。
七、SCI与低温疗法临床研究
一些其他研究人员对现存文献进行了综述，并且也报道了他们个人的观点和实验结果。在2005年，Fehlings和Baptiste对前瞻性随机试验进行了综述，这些实验的主要研究内容为不同药物对急性SCI的作用。虽然他们没有对低温疗法进行综述，但却将其列为有前景的治疗方法。
在2013年，美国神经外科医师协会/神经外科医师大会（AANS/CNS）发布了关于脊柱和周围神经损伤的正式指南，级别为C级，声明全身适度低温可以在人体中安全应用。在他们的I级推荐指南中指出，没有足够的证据推荐或反对局部或全身低温在急性SCI方面的应用。
就目前发表的文献来说，只有一篇全身低温治疗SCI的病例报道。在所有先前发表的临床研究和病理报道中，所有SCI冷疗法都是在椎板切除术时的脊髓局部降温。
在该综述研究人员所在的实验中心，其应用的是经股静脉血管内导管诱导的轻度全身低温疗法，参与患者为14例AIS分级A级的颈段SCI患者。所有患者都接受了标准化SCI治疗，包括减压手术和固定术，并在手术时使用了低体温疗法。该方法可有效保持核心体温33℃48小时。更重要的是，该研究发现适度低温操作相对简便且安全，并且与早期研究和匹配对照组相比，不会明显增加并发症的发生。
该综述研究人员随后对患者进行了长达1年的随访评估，评估内容为临床治疗效果和并发症详细分析。在14例患者中，有6例患者AIS评级提高了一个级别或更高。分别为，3例患者提高到AIS分级B级，2例患者提高到AIS分级C级，1例患者提高到AIS分级D级。这些结果比其他多中心临床试验报道的自发恢复结果要好得多。
在其研究中，大多数患者的恢复主要发生在损伤后头三个月，没有一例发生在头两周。同时研究人员指出，SCI严重程度的评估应该在损伤初始和12小时后分别进行，这样才能更精确化地评估其严重度。该问题应当引起重视，因为像脊髓休克、镇静剂、麻痹和并发症等因素可能对SCI评估造成干扰，并且可能会使一些非严重性SCI被评级为AIS分级A级。
SCI主要的并发症为呼吸道疾病和自然状态下的感染，并且与同一研究中年龄、损伤匹配组的发生率相同。值得注意的是，初始低温疗法组没有出现凝血障碍、深静脉血栓（DVT）和肺栓塞等并发症。
该研究是当代第一个前瞻性研究，评估了全身低温疗法对急性SCI的安全性和治疗效果。这些研究结果可以说明，血管内导管在紧急状态下诱导和维持的全身低温是安全可行的，并且该疗法与年龄、损伤匹配组相比，有趋向更好治疗效果的趋势。
同时研究人员也指出，目前尚没有多中心试验验证全身低温疗法对SCI的作用。迈阿密治愈偏瘫计划和迈阿密大学米勒医学院神经外科系合作进行的神经系统紧急治疗试验小组正在为该随机试验做最后的准备。
这个17中心的实验小组将进行相关随机临床试验，共纳入200例患者，以提供关于适度低温疗法对急性SCI作用更明确的答案(www.themiamiproject.org)。申请已经提交美国国立卫生研究院进行评估审核，并申请资助该研究。
八、迈阿密大学SCI低体温疗法方案
该研究参与者的纳入标准（表1）：损伤分级为美国脊髓损伤协会（AISA）分级A级（完全性脊髓损伤）并在创伤室立即接受低温疗法的患者。
表1 适度低温疗法方案纳入和排除标准
低体温的诱导、维持和复温所用导管为Alsius CoolGuard Icy导管（美国食品药品监督管理局批准公告号[510(k)]，#k030421）。该导管已在创伤室经股静脉植入患者体内，球囊留置于下腔静脉内，并开始低温诱导，以使患者在影像检查期间、进入手术室前等待期间或在重症监护室（ICU）时不会出现体温诱导延迟。
患者的目标体温为33℃，最大降温速度为0.5℃每小时。并且根据患者的临床情况使用肌松药对患者进行植管/镇静/麻痹。此外，还使用哌替啶、苯二氮卓类药物和/或左旋美托米啶来降低患者的寒战。
目前所使用的导管不会干扰核磁共振成像，并且可在影像检查前植入。该计划特意将低温维持48个小时，并且缓慢复温的速度为0.1℃每小时，直到37℃，整个复温过程需花费24小时。
当达到正常体温后，CoolGuard导管将被移除，并且使用散热毯保持正常体温。在移除导管后使用多普勒下肢血管检查，以排除DVT。整个治疗过程均在ICU全程监控，并且患者的营养、实验室检查和细菌培养在进入ICU治疗前已进行。在治疗期间，患者的平均收缩压保持在90mmHg以上，如果需要，会使用补充体液和多巴胺维持血压。
九、低体温疗法并发症
众所周知，深低温会带来副作用，例如酸中毒、心肌功能损伤、出血倾向和肝肾功能下降。低体温也会导致心电图的改变，主要变现为出现J波（Osborn波）、PR、QRS和QT间期延长、心房纤颤，并且也会导致电解质紊乱、药物清除时间延长和胰岛素抵抗。大部分并发症会出现在深低温和体温低于30℃时。
在一个研究中，研究人员指出，虽然亚低温到轻度低温可降低心输出量和射血量，但是其对临床没有明显影响。另一份研究中，16位患者在麻醉下进行颅内手术并低温处理，定期测量其凝血参数，研究没有发现低体温对凝血参数有明显影响。
适度低温并不会降低心肌收缩或导致由血容量不足所致的低血压，并且初步研究显示，即使该疗法在心源性休克患者中应用也是安全的。
低温导致的凝血障碍可能是多因素的。与医源性低体温诱导相比，凝血障碍和血小板减少更多见于创伤后自发体温过低。血小板功能异常、纤溶活性增加和凝血酶活性降低对低温诱导期间和复温期间出血都有影响。
在该综述研究人员的实验中，只有一例患者出现了血小板减少，在手术期间其他患者没有出现异常出血现象。在低温维持期间，心动过缓最为常见，但其与新陈代谢率降低有关，因为能量需求和供给要保持平衡。与深低温（≤30℃）相反，适度低温通常不会导致纤颤。
该综述研究人员表示，在其实验中也同样观察到了上述现象，但他们同时表示，因心动过缓和严重纤颤而停止治疗尚无例可循。
有研究发现，低体温可增加感染风险，主要原因为其对炎症反应的抑制、中性粒细胞粘附的抑制、抗炎T-细胞活性的抑制和减少细胞因子释放，尤其在延长降温时间时。有文献报道，低温也可增加呼吸道和伤口感染机会。
在本研究中，肺炎和尿道感染是主要的感染并发症，但这常发生于需长期插管和膀胱导尿管植入的SCI患者。并且其感染的发生率与对照组相同。此外，当降温低于33℃时，躯体感觉诱发电位和脑干诱发电位潜伏期将会延长，可影响研究结果的解释。
下肢DVT可能会因为留置血管内降温导管而出现。一个小样本回顾性研究指出，TBI患者使用血管内降温导管降温将会增加DVT机会。在该研究中，10例患者中有5例出现了DVT。但在该研究中，这些高风险患者只接受了医用弹力袜预防DVT。
然而，在本研究中（所有患者均采用多普勒对DVT进行排除），没有一例患者出现DVT或肺栓塞。他们使用的是淋巴泵和低分子肝素来对DVT进行预防。
十、总结
就目前而言，尚没有针对急性SCI的有效治疗措施。而甲基强的松龙的使用则一直饱受争议。目前已有大量文献报道了低温疗法对不同CNS损伤的治疗作用。目前有力的实验和临床证据已证实，低体温对急性SCI存在有益作用。
考虑到SCI损伤的灾难性后果，以及没有成熟的治疗措施，有限数目的严重SCI低体温疗法研究结果已激发了我们对SCI治疗的信心。同时，大样本前瞻性研究也应该积极推进。这将对我们阐述全身低温疗法对SCI的治疗作用有着深远意义。
