最近，药房同事收到一张甲氧氯普胺用于妊娠呕吐的处方，因其药品说明书指出「有潜在致畸作用，孕妇不宜使用」，遂将处方打回，然而，医生认为可以安全使用再次将处方退回药房。
那么，甲氧氯普胺究竟能不能用于孕期止吐？
一、甲氧氯普胺的作用机制
胃肠道上遍布多巴胺受体、5-羟色胺受体，当多巴胺受体被拮抗或者 5-羟色胺受体被激活，可以促进胃肠道的蠕动。
甲氧氯普胺不但可阻断胃肠道的多巴胺受体 2，发挥促胃动力作用外，还可透过血脑屏障进入大脑，作用于延髓催吐化学感受区（CTZ）中多巴胺受体而提高 CTZ 的阈值，发挥止吐作用，因此甲氧氯普胺能用于各种原因引起的恶心、呕吐、消化不良的对症治疗。
由于可进入大脑，也容易引起神经方面的不良反应，如震颤、运动迟缓等，另外甲氧氯普胺也能作用于脑垂体，从而使催乳素释放增多，易导致溢乳、男子乳房女性化、闭经等副作用。
二、甲氧氯普胺在孕吐中应用的国内依据
由于妊娠呕吐发生于妊娠早期，正值胎儿最易致畸的敏感时期，因而止吐药物的安全性备受关注。
多中心前瞻性研究显示，早孕期应用甲氧氯普胺并未增加胎儿畸形、自然流产的发生风险，新生儿出生体质量与正常对照组相比没有显著差异 [1]。
另一项大样本量研究显示，早孕期应用甲氧氯普胺并未增加新生儿出生缺陷、低出生体质量、早产、围产儿死亡的发生风险 [2]。
一项评价孕期应用甲氧氯普胺安全性特大样本量（120 余万例）的研究进一步证实，该药并未增加出生缺陷（包括神经管畸形、大血管转位、室间隔缺损、房间隔缺损、法洛四联症、主动脉缩窄、唇裂、腭裂、肛门闭锁或狭窄、肢体短小）以及早产、死产的风险 [3]。
因此，基于以上证据，中华医学会妇产科学分会产科学组制定的《妊娠剧吐的诊断及临床处理专家共识（2015）》将甲氧氯普胺列为整个孕期可安全使用的药物，这导致甲氧氯普胺在治疗孕吐上非常常见。
三、国内争议的现状
妊娠期恶心呕吐影响超过 80% 的妊娠期妇女，是最常见导致妊娠期妇女住院的疾病。妊娠剧吐指妊娠早期孕妇出现严重持续的恶心、呕吐引起脱水、酮症甚至酸中毒，需要住院治疗 [4]。
但是面对孕吐，往往因医患对早孕期用药安全性的顾虑而延误就诊或治疗不足导致孕妇严重并发症甚至危及母亲生命，被迫终止妊娠。
其顾虑原因有二 [5]：
1、甲氧氯普胺作用于平滑肌，能加强平滑肌的收缩，促进平滑肌蠕动（促进胃肠蠕动，可治疗胃肠功能失调引起的呕吐），而子宫的肌肉也属于平滑肌，也就是说，甲氧氯普胺能同时引起子宫收缩。所以，在早期妊娠呕吐时应用，可诱发流产。
2、虽然甲氧氯普胺毒性低，但药理实验证实，该药能通过胎盘屏障，进入胎儿血液 [6-7]。而动物实验表明，有潜在致畸作用，孕妇不宜应用。
诸如上述原因而不推荐甲氧氯普胺用于孕吐的报道还很多，如中国知网中多篇科普文章就介绍过。
图 1 来源中国知网截图
四、国外权威指南的推荐
《2016 英国皇家妇产科医师学会（RCOG）指南：妊娠期恶心呕吐以及妊娠剧吐的管理》[8] 指出，甲氧氯普胺对于孕吐是安全有效的，但是因为其潜在的锥体外系不良反应，将它作为二线治疗药物使用。
《2018 ACOG 实践简报：妊娠期恶心呕吐》[9] 同样指出，甲氧氯普胺对于孕吐安全有效、不增加先天性畸形的风险。
一线治疗为非药物治疗，倘若非药物治疗不奏效，可以参考下图 2 :
图 2 妊娠期恶心呕吐治疗流程 [10]
因此，中外指南均认为甲氧氯普胺在早孕期使用安全有效，但有可能出现椎体外系的不良反应等风险。
一篇关于甲氧氯普胺的综述建议，应在短期内使用甲氧氯普胺（24 h 最大剂量 30 mg 或 24 h 给药量按体重计 0.5 mg/kg，且最长疗程 5d），或者静脉注射时应该缓慢推注，至少 3 min 以上，以此减少其引发的短期锥体外系不良反应和迟发性运动障碍的风险。
亦有文献指出，非妊娠患者缓慢注射 10 mg 的甲氧氯普胺，相较于妊娠患者产生的异常反应更少。故将其作为二线治疗药物 [11]。
五、总结
国内对妊娠期能否使用甲氧氯普胺存在争议，主要是国内厂家说明书记载：「有潜在致畸作用，孕妇不宜应用。」
但综合目前的文献资料：甲氧氯普胺用于妊娠早期出现的呕吐是安全的，且甲氧氯普胺在 FDA 妊娠用药分类中亦为 B 类。
因此建议，对于妊娠期呕吐可以选用甲氧氯普胺，但不建议长期使用及首选用药，应按如图 2 所示，作为其他一线治疗无效时的一种选择。
同时，甲氧氯普胺用于孕吐属于超说明书用药，应做好孕妇超说明书的知情同意管理。
策划：圆脸大侠
编辑：闪闪
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题图：站酷海洛
参考文献：
[1] Pasternak, Svanstrm, Mlgaard-Nielsen, et al. Metoclopramide in pregnancy and risk of major congenital malformations and fetal death[J]. JAMA: the Journal of the American Medical Association, 2013, 310(15):1601-1611.
[2] Niebyl JR.Clinical practice. Nausea and vomiting in pregnancy.[J].2010,363(16).
[3] Matok I , Gorodischer R , Koren G , et al. The Safety of Metoclopramide Use in the First Trimester of Pregnancy[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 360(24):2528.
[4] Lowe SA, Bowyer L, Beech A, Robinson H, Armstrong G,Marnoch C, Grzeskowiak SOMANZ Guideline For Management Of Nausea And Vomiting Of Pregnancy And Hyperemesis Graviidarum (2019)
[5] 孕吐禁用胃复安 [J]. 农家参谋,2004(05):40.
[6] Arvela P, Jouppila R, Kauppila A, et al. Placental transfer and hormonal effects of metoclopramide. Eur J Clin Pharmacol. 1983;24(3):345-348.6407846.
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[9] Nausea and vomiting of pregnancy.ACOG Practice Bulletin No.189.American College of Obstetricians and Gynecologists[J]. Obstet Gy- necol,2018,131: e15-30.
[10] 陈露露, 漆洪波. 美国妇产科医师学会「妊娠期恶心呕吐指南 2018 版」要点解读 [J]. 实用妇产科杂志,2018,34(06):421-426.
[11] 许洁, 李海燕, 施磊, 郁金芬. 妊娠期恶心呕吐中、美、英诊治指南的对比及分析 [J]. 系统医学,2019,4(05):193-195.DOI:10.19368/j.cnki.2096-1782.2019.05.193.
