这一切都要从 2 个月前患者张洪第一次来到门诊说起。
年已花甲的张洪初来就诊的时候，看起来就是一个平平无奇的老年男性，头秃秃的，略显消瘦，用厚实的衣服把自己裹得紧紧的。
张洪说，自己是因为浑身肌肉酸痛、觉得比以往都怕冷才来医院看医生的。
除此之外，他还偶尔觉得自己的皮肤会莫名其妙地痒起来，而且近段时间脱发也比以前严重。
患者 图源：参考资料 [1]
我看了他之前的病历，知道他既往有高血脂，平时按照医嘱吃着他汀类的药物，同时还说他因为几年前一直偶尔有腹胀、腹痛的症状，怀疑自己有「乳糜泻」，但是自己从来没有去找专科医生确诊过。
「乳糜泻？」我的胃里突然一阵翻江倒海。
我那时候觉得，对于老年人来说畏寒、肌肉酸痛有可能是出现了甲状腺的问题，这一点确实需要关注。但对于老年男性而言，日渐头秃可不就是人之常情吗？皮肤瘙痒有可能是年老的时候皮肤更需要保湿，这些听起来都不太像是大碍。
抽血检查的结果出来发现，张洪的甲状腺功能没什么问题，倒是肝功能出了点毛病：肝酶比标准上限高了 1 倍，碱性磷酸酶也略微上升，但胆红素是正常的。
我不放心，又重新确认了一遍饮酒史，张洪说他平时确实没有酗酒的习惯。又确认了一遍用药情况，他也说除了他汀之外没有用其他药了。
「那这个肝功能检查的异常，还伴有肌肉酸痛的问题，很可能是他刚开始吃他汀类药物产生的副作用，」我想。
常见他汀类药物的不良反应
于是，我先把张洪的他汀先停了，让老先生通过运动、饮食等方法控制血脂，日后再来复查。
可是从停了他汀以后，张老先生的那些症状不仅没有得到好转，他的肚子还变得越来越大。而且他还发现，他之前只是头发掉的多，现在他的腋毛也开始在掉，肚皮和手脚上偶尔还会发现有红色的小疹子。
于是在两个月后，他又回到了门诊来。我重新回顾了张洪的所有病历资料，一时没有头绪。但有一点我很确信，张洪的情况肯定没那么简单，必须得从头到尾彻查清楚。
张洪被收了入院，重新进行了一轮新的检查。
血常规：
血红蛋白 11.6 mg/dL | 白细胞计数 12.9 /mL | 血小板 484000 /mL |
生化：
| 尿素氮 40 mg/dL | 肌酐 1.2 mg/dL | AST 133 U/L |
| ALT 110 U/L | 碱性磷酸酶 588 U/L | GGT 1166 U/L |
| 白蛋白 3.4 g/dL | 总胆红素 1.3 mg/dL | LDH 177 U/L |
为什么张洪的肝功能在停了他汀之后还是没能恢复正常？
全是阴性，诊断究竟在哪？
我跟科室里其他同事讨论，觉得这有可能是某个少见或者罕见的慢性肝病。
先做个 B 超看一下吧。
出人意料的是，B 超下张洪的肝脏大小、形态却都很正常，脾脏也没有肿大。B 超下唯一的异常就是——他腹腔出现了腹水，这也就解释了他的肚子会在这 2 个月里越变越大。
既然有腹水，我紧接着给张洪做了腹腔穿刺，想明确一下腹水的性质。尽管腹水常规和生化的结果进一步地验证了腹水来源于肝脏，但是没有其他证据，无法下诊断。
腹水常规：
| 总蛋白 1.8 g/dL | 白蛋白 1.6 g/dL |
| LDH 68 U/L | 巨噬细胞 65% |
难道是肝炎病毒？但是甲肝、乙肝、丙肝的检查结果都是阴性。
难道是除罕见的血色素沉着症或者肝豆状核变性？血清铁、血清铁蛋白、转铁蛋白的检查，甚至连铜蓝蛋白的检查结果也一样是阴性。
我继续往更加罕见的疾病方向上走，开了 ANA 和抗线粒体抗体的检查，来排除极其少见的自身免疫病，比如 原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬化。结果仍然是阴性。
就在一筹莫展的时候，CT 报告指示，「下腔静脉和肝静脉的夹角处狭窄」的结果似乎又给了我一丝明确诊断的希望。这不就是布加综合征（Budd-Chiari syndrome）吗？！
布加综合征 非本例 CT
来源：Radiopedia
由于肝静脉、肝静脉开口上段的下腔静脉，抑或是两者都出现了梗阻，而引起了肝静脉往下腔静脉血液回流的障碍，这就会导致以淤血性门静脉高压和下腔静脉压力增加，形成布加综合征。
布加综合征的定义及产生背景
张洪的 CT 结果跟布加综合征回流受阻的情况十分相似，而且高脂血症的病史增加了他患有局部血栓的可能性，但是我却不敢根据 CT 结果就下这个诊断。
布加综合征的病人通常伴随着腹痛、腹水、肝脏肿大的三联征，而张洪一来从来没说过他有肚子痛的情况，二来 B 超和 CT 都没显示他的肝脏肿大，这确实不太像是布加综合征。
张洪的症状有没有可能不是肝脏本身的疾病，而是全身性疾病在肝脏、皮肤等等的局部体现呢？
比如，张洪也曾经怀疑自己患有乳糜泻。这是一种由麦胶蛋白和麦谷蛋白在基因易感个体介导的全身免疫性疾病，也就是人体不适应麸质而引起的过敏反应。
在张洪这个病例，更加凑巧的是，乳糜泻的患者不仅会出现肝功能检测的异常，还有可能并发疱疹样皮炎等等皮肤上的症状，这正好能解释张洪出现的皮疹。
那么，张洪的这些异常很有可能就是因为他得了乳糜泻，又没有得到规范的治疗。
我立刻给张洪查了抗 TG2 抗体，结果回报还是阴性！我不死心，去找了一下张洪的家属进一步询问张洪平时的饮食，家属告诉我他平时就有正常进食含有麸质的食物。
这说明，张洪压根就不是个乳糜泻患者。
陷入诊断绝望，我只好寄希望于最终的肝脏活检结果。
肝脏活检的病理切片显示，肝脏组织的星状细胞增生，同时还伴有空泡样库普弗细胞（Kupffer 细胞）。在肝窦状隙内可以见到呈印戒结构的载脂细胞数目增加，结构与星状细胞（Ito 细胞）一致。
本病例肝脏病理 图源：参考资料 [1]
星状细胞是肝脏中一类位于肝窦状隙周围的特殊脂肪细胞。在生理状态下，星状细胞可以作为维生素 A 的储存场所。而在病理情况下，星状细胞会被激活，产生大量的细胞外基质，参与到肝硬化当中。
但奇怪的是，这张病理切片发现了至关重要的一点：患者张洪并没有肝硬化。
这时，皮肤科师姐来会诊。说句实在的，原本我只是象征性地叫个会诊解决一下这个病人的皮肤问题而已，但让我没有料到的是，皮肤科师姐留下了至关重要的一句会诊意见：
「患者的皮肤症状不除外特殊药物中毒的可能」。
我不解。难道，他被人下毒了吗？
「神医」的药方
看到病理结果和会诊的意见，我幡然醒悟过来。
病理切片一方面说明了星状细胞增生，却又没有提示肝硬化，说明星状细胞目前很可能还在「生理状态」下。
星状细胞在生理的静息情况下是储存维生素 A 的细胞，皮肤科师姐同时留下了药物中毒的会诊意见——难道，让这个患者中毒的药物是维生素 A？
终于，我从张洪家人的口中得知了事情的真相。
张洪在一年多前开始有慢性的腹痛，他便开始认为自己患有了「乳糜泻」，于是开始求助「神医」。而这位「神医」，居然给张洪开出了大量维生素 A 这一剂偏方。
维生素 A 的每日最多摄取量是 9900 IU，而张洪却在每天吃 500000 IU 的维生素 A，足足是最高摄取量的 50 倍！
研究认为，出现维生素 A 中毒后，肝脏的星状细胞无法储存过量的维生素 A，同时与视黄醇（维生素 A 在肝脏分解后的一种形式）结合的蛋白也趋于饱和。
这么一来，超量的维生素 A 会产生细胞毒性，产生炎症，造成肝细胞坏死，肝星状细胞增生。服用了过量的维生素 A，尤其是长期服用超量的维生素 A 之后，患者会像张洪一样出现肝功能异常，也会出现像张洪一样的皮肤瘙痒、脱发、皮疹之类的皮肤症状，长骨、肌肉连接处的疼痛、肿胀。有些病人还会出现突发性的颅内高压，危及生命。
在第一次就诊的 1 个月前，张洪发现自己肌肉不知怎么的越来越酸痛，而自己也没有乳糜泻的腹胀腹泻的症状，就自己停了维生素 A 的这个「秘方」。
也就是说，张洪像这么吃维生素 A 吃了快 1 年，而且几次就诊我都有询问用药史，他竟然一直瞒着我！
无肝硬化的门脉高压 红框为维生素 A 过量
图源：参考资料 [5]
无论如何，张洪终于明确了诊断，但这件事情并没有因此告一段落。
张洪已经陷入「腹水难收」的境地：我已经给他开到了最大剂量的利尿药，但是张洪仍然需要每天重复着大量地抽腹水。而且，张洪出现了肝性脑病、肾功能也急剧恶化，已经失去做经颈静脉肝内门体静脉分流术（TIPS）手术的机会。
在医院里住了 1 个月后，张洪的终末期肝病模型（MELD）评分来到了 29 的高位，胆红素升高到 8.1 mg/dL，除了人工肝之类的方法之外，能救他的路越来越窄了。
幸运的是，又过了 1 个月，张洪奇迹般地等来了肝移植。肝移植 4 个月后，我看到回门诊复诊的张洪，看起来一切又回到了原本正常的轨道上。
致谢：本文经 南方医科大学珠江医院 特需医疗服务中心消化组 丁晴宇、中国注册营养师、营养与食品卫生硕士 谷传玲 专业审核
【注】
南方医科大学珠江医院 特需医疗服务中心消化组 丁晴宇 审核意见：
在临床上如遇到病史不明，病程较长，症状繁多，有多脏器受累征象，且不能用一种疾病解释的患者，在排除了专科常见疾病后，需要考虑慢性中毒可能，需详细追问用药史以及饮食习惯。
维生素 A 急性中毒在儿童中不算罕见，但维生素 A 中毒导致成人肝衰竭的病例较为少见。慢性维生素 A 中毒可导致肝脏出现血管病变，如肝静脉流出道阻塞、非硬化性门脉高压等病理改变。
此外仍有一些问题值得我们去思考。该患者在第一次就诊前 1 月已停用维生素 A，第一次门诊时仅是肝酶轻度异常，入院后第一次查肝功也是轻度异常，此后几个月患者情况却急剧恶化，是否在维生素 A 中毒的前提下有其他伴发肝病？在考虑患者维生素 A 中毒后，建议可以让病理科追加做维生素 A 自发荧光试验判断肝脏是否有药物沉积。
首发：丁香园
策划：beatrice
监制：gyouza
题图来源：站酷海洛
参考资料：
[1] Cheruvattath R, Orrego M, Vargas HE, et al. Vitamin A toxicity: when one a day doesn't keep the doctor away. Liver Transpl. 2006 Dec;12(12):1888-91.
[2] Flisiak R. Role of Ito cells in the liver function. Pol J Pathol. 1997;48(3):139-45.
[3] Wikipedia: Budd-Chiari syndrome，hypervitaminosis A
[4] 临床肝胆病杂志官网：lcgdbzz.org[5] Beste LA, Moseley RH, Saint S, Cornia PB. CLINICAL PROBLEM-SOLVING. Too Much of a Good Thing. N Engl J Med. 2016 Mar 3;374(9):873-8
