记得二十多年前，我刚刚工作，第一个夜班就遇到了一个慢阻肺急性发作的病人，我还在问病史的时候，病人就和我说：我喘死了，赶紧给我挂点茶碱呀！
再看看内科学教科书上是这么写的：茶碱类药物可应用于哮喘、慢性阻塞性肺部疾病（COPD）、支气管炎等疾病。
茶碱是什么？
茶碱是甲基黄嘌呤类衍生物，是微弱的非选择性磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，在细胞间分解环核苷酸，从而导致细胞间 cAMP 和 cGMP 浓度增加。茶碱在治疗浓度时是有效的腺嘌呤受体抑制剂，对 A1、A2 受体均有效，对 A3 受体作用较差。还可能具有抗炎和免疫调节作用。具有支气管扩张作用，可松弛支气管平滑肌，通过增加支气管气流缓解咳嗽、喘息、呼吸急促和呼吸困难。
指南怎么说？
时光变迁，二十多年过去了，大家却发现，最新的慢阻肺和哮喘指南里，茶碱的地位已经一落千丈了。
我们先来看看 GOLD 2022 中茶碱的地位，
GOLD 2022
TASCS 研究（低剂量糖皮质激素和茶碱对 COPD 急性加重风险的影响）得出的结论：与安慰剂相比，小剂量茶碱联合或不联合强的松并不会降低 COPD 恶化率或其他次要终点。这个就宣告了茶碱的终结。
目前在慢阻肺的稳定期治疗中茶碱类的作用是作为替代治疗方案来选择。慢阻肺的急性加重期，茶碱类药物可与 β2 受体激动剂、抗胆碱能药物联合使用，舒张支气管的作用更强。
GINA 2021
最新发布的 GINA 2021，不推荐在急发作期使用氨茶碱，因短效 β2 受体激动更安全更有效，慢性持续期口服氨茶碱至少不应该是「唯一主打品种」。氨茶碱与茶碱不应在哮喘急性发作时使用，因为有效性与安全性较差，而 SABA 的更为有效，且相对安全。
尽管国际的指南已经不再推荐茶碱了，但在中国的慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021 年修订版）和支气管哮喘防治指南（2020 年版）中依然有茶碱的地位，为什么？
由于茶碱价格低廉，在我国广泛使用。研究结果显示，茶碱的代谢有种族差异性，中国人与美国人相比，血浆药物分布浓度高，总清除率低。因此，中国人给予较小剂量的茶碱即可起到治疗作用。国内研究结果证实，小剂量茶碱联合激素治疗哮喘的作用与较高剂量激素疗法具有同等疗效，而对下丘脑-垂体-肾上腺的抑制作用则比高剂量激素疗法弱（证据等级 C）。对吸入 ICS 或 ICS+LABA 仍未控制的哮喘患者，可加用缓释茶碱维持治疗。
茶碱类药物可解除气道平滑肌痉挛，在我国慢阻肺治疗中使用较为广泛。缓释型或控释型茶碱口服 1～2 次/d 可以达到稳定的血浆药物浓度，对治疗稳定期慢阻肺有一定效果。
茶碱怎么用才安全？
目前临床上常见的茶碱类药物有茶碱、氨茶碱、多索茶碱和二羟丙茶碱，均有口服和静脉剂型，常见用法用量如下：
茶碱与多种药物联用时要警惕药物相互作用。影响茶碱清除的药物及其总血浆清除率（CL）或表观清除率（CL/F）见下表。
茶碱治疗窗窄，且大多数益处只有在给予接近毒性的剂量时才会出现 ，COPD 患者血药浓度为 8～12 μg/mL 时可一般获得充分治疗，故临床使用中必须权衡潜在有效性与其毒性。
1. 茶碱的不良反应和注意事项
茶碱的不良反应与个体差异和剂量相关，常见的有恶心、呕吐、腹痛、头痛、胸痛、失眠、兴奋、心动过速、呼吸急促。过量使用可出现心律失常，严重者可引起呼吸、心跳骤停。由于茶碱的有效治疗窗小，必要时需要监测茶碱的血药浓度，当血液中茶碱浓度 > 5 mg/L 即有治疗作用；> 15 mg/L 时不良反应明显增加。
2. 茶碱中毒如何解救
立即洗胃，分次口服活性炭 140 g，可使茶碱的清除率增加；心律失常患者可给予利多卡因；惊厥患者给予地西泮、苯巴比妥或苯妥英钠；血液透析可显著地加速氨茶碱的清除速度，适用于血茶碱浓度在 40 μg/mL 以上的慢性中毒或血药浓度在 80 μg/mL 以上的急性中毒患者。
总结
茶碱类药物作为一种经典的平喘药物，不但具有扩张支气管的作用，且低剂量即对哮喘和 COPD 具有抗炎和免疫调节的双重作用。但茶碱类药物效果有限，有潜在的副作用风险，目前速效吸入和短效口服 β2 受体激动剂、吸入性抗胆碱能药物已经替代了茶碱的一线位置。茶碱的有效治疗窗小，容易诱发各系统不良反应，临床应用过程中需监测血药浓度。
本文作者：南京市第二医院全科医学科 孙思庆
排版：美超
题图：站酷海洛
参考文献
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[3] 钱之玉. 药理学 [M]. 北京: 中国医药科技出版社,2009:473-474.
[4] 朱依谆等. 药理学 [M]. 北京: 人民卫生出版社,2016:371-372.
[5] 相关药品说明书.
[6] GINA 2021. https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2021/05/GINA-Main-Report-2021-V2-WMS.pdf
