甲胎蛋白（AFP）是一种由肝脏、卵黄囊和胃肠道产生和分泌的糖蛋白，通常作为肝细胞癌 (HCC) 或卵黄囊肿瘤的重要肿瘤标志物。
一、甲胎蛋白是什么？
甲胎蛋白是 1956 年在胎儿血清中发现的一种单链糖蛋白，也是一种胚胎性相关蛋白。
AFP 主要由胎儿肝细胞及卵黄囊合成，胃肠道黏膜和肾脏合成较少。在胎儿体内大约 6 周开始合成，12 ～ 15 个月可达到高峰，18 个月后其水平逐渐下降。
在正常成人体内，AFP 基因表达并未完全关闭，还可以检测到低浓度存在于血清中，一般低于 10 ng/mL。但当机体处于某些病理情况下，AFP 含量会明显增高。
二、AFP 升高如何解读？
1、AFP 与原发性肝癌诊断
原发性肝癌发病隐匿，发现时大多已为中晚期。在临床中对高危人群进行原发性肝癌早期筛查、早期诊断，可有效提高原发性肝癌患者生存率。
AFP 是目前临床上诊断原发性肝癌最常用、最重要的血清学肿瘤标志物，阳性检出率可达 90% 以上。
健康成人血清 AFP 水平低，但肝细胞恶变后可获得重新表达能力，肝癌患者血液中 AFP 水平可升高，多数在 500 ng/mL 左右，且可在临床症状出现前（6 ～ 12）个月做出诊断。因此在排除活动性肝病、生殖腺胚胎瘤和妊娠情况下，血清定量测定 AFP ＞ 400 ng/mL 持续四周，或是 ＞ 200 ng/mL 持续八周，可诊断为原发性肝癌。
对于高危人群动态监测血清 AFP 水平，可早期发现肝细胞肝癌。
2、AFP 与急慢性肝炎与肝硬化
非恶性疾病如急慢性肝炎、重症肝炎恢复期及肝硬化患者的血清甲胎蛋白可出现升高，但其升高的幅度比较小，且持续的时间比较短。
肝硬化病人血清甲胎蛋白浓度多在 25 ～ 200 μg/L 之间，一般在 2 个月内随病情的好转而下降，多数不会超过 2 个月。
急性肝炎时少数病人可出现 AFP「一过性升高」，暂时升高到 400 ng/mL 以上，随着病情好转，常在短时间内下降至正常水平。
3、AFP 与肝移植
肝移植是治疗肝硬化合并肝细胞肝癌患者的最有效方式，目前全世界通行的肝移植金标准是 1996 年由 Mazzaferm 等人提出的米兰标准，即单个肿瘤结节直径 ≤ 5 cm，多结节者 ≤ 3 个，最大直径 ≤ 3 cm；无大血管浸润，无淋巴结或肝外转移。经严格肝移植米兰标准筛选的患者，移植治疗后 5 年存活率超过 50%。
有研究提出米兰标准仅囊括肿瘤大小，未考虑肿瘤生物学因素，因此通过对 400 多例肝移植患者进行队列研究，发现即使不符合米兰标准，但 AFP ≤ 1000 ng/mL，有的肝移植病例术后复发风险低且 5 年生存率同样接近 70%。同时该研究还指出，符合米兰标准及同时满足 AFP ≥ 1000 ng/mL 的肝癌患者移植术后复发率高且 5 年生存率低。
因此，针对那些不符合米兰标准患者，AFP 有望于作为附加工具为移植低复发风险患者提供新的筛选方案，还可以帮助预测肝移植患者术后复发率及总体生存率。
图 1 AFP 水平与（A）五年复发率和（B）总体存活率发的相关性；
实线为 AFP 100 ng/mL；横虚线为 AFP 100 ～ 1000 ng/mL；点虚线为 AFP ≥ 1000 ng/mL；
4、AFP 与孕中期胎儿神经管缺陷
神经管畸形（NTD）是在胚胎发生过程中神经管闭合不全引起的一种严重的先天性出生缺陷性疾病，是环境和遗传共同作用的结果。
孕中期时 AFP 增高与开放性神经管缺陷、腹裂等发育缺陷的发生有明显的关系。当胎儿患开放性神经管畸形时，因脑组织或脊髓外露，羊水及母血中 AFP 含量明显增加。
2010 年卫生部关于孕中期母血清学产前筛查行业强制性标准要求：AFP ≥ 2.5 MOM 为高风险；AFP < 2.5 MOM 为低风险（MOM 即中位数倍数：孕妇体内标志物检测值除以相同孕周正常孕妇的中位数值）。
目前孕中期（15 ～ 20+6 周）血清学 NTD 产前筛查主要是通过定量测定母血中 AFP 和其他特异性生化指标，结合孕妇的孕周、末次月经、体重、年龄参数，并运用电脑统计分析软件计算出孕妇怀有 NTD 胎儿的风险。
5、AFP 与孕晚期胎盘植入
胎盘植入作为产科严重并发症之一，可导致子宫穿孔、继发感染、弥漫性血管内凝血及产后大出血等。胎盘植入发生时，可破坏母胎屏障，使胎儿血循环 AFP 透过胎盘屏障进至母体，致使母体血中 AFP 浓度上升，通常为正常人群 5 或 10 倍。
研究发现，胎盘植入组血清 AFP 水平明显高于未植入组，表明血清 AFP 在胎盘植入孕妇体内呈高表达状态。同时，通过联合三维能量多普勒超声与血清 AFP 诊断胎盘植入，发现两者联合诊断灵敏度、准确度均高于单项诊断。
表 1 病理结果与两者联合诊断结果比较
6、AFP 与生殖细胞肿瘤
生殖细胞肿瘤是发生于生殖腺或生殖腺外的肿瘤。包括畸胎瘤，卵黄囊瘤，生殖细胞肿瘤如精原细胞癌等。
甲胎蛋白偏高可能与生殖细胞肿瘤有关，大约 50% 患有生殖细胞肿瘤的病人 AFP 呈阳性。
有学者对血清 β-HCG 和 AFP 联合检测男性生殖细胞肿瘤的诊断价值进行研究，发现生殖细胞肿瘤组患者 β-HCG 阳性率为 50%，AFP 阳性率为 57.14%。两指标联合检测作为诊断指标的阳性率可提高至 78.57%。
当出现血清 AFP 升高，而又没有妊娠和肝脏疾病时，可联合检测血 β-HCG，以便排除生殖细胞肿瘤。
图 2 β-HCG、AFP 及两者联合对生殖细胞肿瘤诊断效能的 ROC 分析
7、AFP 与胃癌
产甲胎蛋白的胃癌 (AFPGC) 是一种相对少见的胃癌，高 AFP 水平的胃癌被称为 AFPGC，约占胃癌的 2.7 ～ 8%。
AFPGC 是指经过病理或组织学检查确诊，伴有血清 AFP 升高，并可以排除肝炎、肝硬化、肝细胞癌及生殖细胞恶性肿瘤等其他疾病的胃癌。AFPGC 具有高度侵袭性，常伴有肝脏及淋巴结转移。AFPGC 患者 AFP 升高的原因目前尚不明确，有研究认为，AFPGC 患者 AFP 升高的原因可能是胃与肝均起源于内胚层，其原始细胞都具有产生 AFP 的潜能，当胃细胞癌变时，在胚胎发育过程中被抑制的基因被激活，产生 AFP 的潜能得到充分发挥，使得患者 AFP 升高。
此外，一些其他疾病，如胰腺癌、肺癌、充血性肝肿大、毛细血管扩张症、先天性酪氨酸病等亦可出现不同程度的甲胎蛋白偏高。AFP 不仅可以帮助发现早期肿瘤迹象，还可以辅助早诊断，从而提高疗效。
题图来源：站酷海洛
参考文献：
[1] 王菡, 杨江民. 甲胎蛋白含量测定的临床意义 [J]. 青海医药杂志, 2011, 41(11):3.
[2] 姜楷, 陈伟庆. 甲胎蛋白在肝细胞肝癌中的应用研究进展 [J]. 现代医药卫生, 2019, 35(15):4.
[3] Duvoux C , Franoise Roudot–Thoraval, Decaens T , et al. Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma: A Model Including α-Fetoprotein Improves the Performance of Milan Criteria - ScienceDirect[J]. Gastroenterology, 2012, 143( 4):986-994.
[4] 卫生部医疗服务标准专业委员会. 胎儿常见染色体异常与开放性神经管缺陷的产前筛查与诊断技术标准第一部分: 中孕期母血清学产前筛查 [S]. 北京: 中国标准出版社, 2010.
[5] 陈益明, 卢莎, 张闻, 等. 胎儿神经管畸形中孕期母血清 AFP 和游离 β-HCG 筛查结果分析 [J]. 中国公共卫生, 2018, 34(6):4.
[6] 刘智霞. 3D-PDI 联合血清 AFP 水平测定在孕晚期胎盘植入患者产前诊断中的价值 [J]. 医药与保健, 2017.
[7]Shibata Y,Sato K,Kodama M,Nanjyo H.Alpha-fetoprotein-producing early gastric cancer of the remnant s
