11 月 4 日，美国制药公司默沙东与 Ridgeback Biotherapeutics 联合开发的抗新冠病毒药物 Molnupiravir 在英国获批上市，用于治疗轻度到中度新冠肺炎患者。这意味着「人类迎来了全球首个新冠口服抗病毒药物」。次日，美国辉瑞公司宣布其最新研制的新冠口服药物 Paxlovid 可减少新冠肺炎非住院患者的住院或死亡率高达 89%，并计划在 11 月内寻求美国食品药品监督管理局（FDA）批准。很多人对此表示好奇，下面我们一起来了解一下这两个「为人类战胜 COVID-19 带来曙光」的新药。
Molnupiravir
1 分子式
2 药理作用
新冠病毒属于单链 RNA 病毒，其复制必须在宿主细胞中完成。在复制过程中，有一个关键酶——RNA 聚合酶，其以 RNA 为模板，以核苷酸为底物，合成 RNA。从上图的分子式中可以看出，Molnupiravir 属于核苷类似物，它可以作为「伪底物」干扰病毒的复制。
Molnupiravir 的 III 期临床试验研究内容
试验对象：轻至中度新冠肺炎患者，这些患者经 SARS-CoV-2 诊断测试呈阳性且至少存在一个发展为严重疾病的风险因素。
给药方案：每次服用 4 粒，一天服药 2 次，5 天为一个疗程，一个疗程 40 粒「雷神之锤」（Molnupiravir 是以神话中的雷神之锤 Mjillnir 命名）。
试验结果：Molnupiravir 治疗组的住院或死亡率为 7.3%（28/385），对照组的住院或死亡率为 14.1%（53/377），死亡率方面，治疗组没有死亡，对照组有 8 例死亡。
试验结论：Molnupiravir 将患者的住院或死亡风险降低约 50%，p 值为 0.0012。
目前状态：已在英国获批上市。
Paxlovid
1 分子式
Paxlovid 为复方制剂，由 PF-07321332 和利托那韦组成。
2 药理作用
PF-07321332 通过阻断 SARS-CoV-2-3CL 蛋白酶活性而阻断病毒复制。PF-07321332 最早的发现要追溯至十几年前的 SARS 时期，当时已经研发出 PF-00835231。但随着 SARS 的偃旗息鼓，其研发随之搁置，直到 2020 年发现 SARS-CoV-2 病毒与 SARS 病毒 3CL 蛋白酶蛋白酶结构域相同，研究才重启，并进一步优化结构得到 PF-07321332。
但在研究 PF-07321332 体内代谢时发现，该化合物经过肝药酶 CYP3A4 代谢，活性会降低。
利托那韦是一种抗逆转录病毒药物，本身抗病毒活性不高，但可以有效抑制肝药酶 CYP3A4 活性，在低剂量情况下可增强其他蛋白酶抑制剂活性。因此研究人员将这两个药进行组合，既降低了 PF-07321332 在体内的代谢灭活，又可以补齐了利托那韦抗病毒活性不高的「短板」。事实上这种组合绝非偶然，之前我们熟悉的「克立芝」，其有效成分为洛匹那韦 / 利托那韦，就是利用了这一原理。
Paxlovid 的 III 期临床试验研究内容
试验对象：轻至中度新冠肺炎患者。
给药方案：一个疗程需要在五天内服用 30 颗 Paxlovid 药丸。
实验结果：治疗组住院或死亡率为 0.8%（389 例中 3 例住院，无死亡），安慰剂组住院或死亡率为 7%（385 例中 27 例住院，其中 7 例随后死亡）。
实验结论：新冠口服药物 Paxlovid 减少新冠肺炎非住院患者的住院或死亡率高达 89%。
目前状态：辉瑞公司计划在 11 月内寻求美国食品药品监督管理局（FDA）批准。
Molnupiravir VS Paxlovid，孰优孰劣？
有效性分析
目前来看，评论 Molnupiravir 与 Paxlovid 孰优孰劣，或者这两种口服药物的出现是否会终结 COVID-19 为时尚早。
尽管但从数据来看，Paxlovid 减少新冠肺炎非住院患者的住院或死亡率高达 89%，同比 Molnupiravir 为 50%，Paxlovid 确实「技高一筹」。
然而基于不同试验观察得出的比较结论缺乏「同质性」，结论并不严谨。分析原始数据发现，尽管两种药物试验纳入样本量大致相同，但从这两个临床的入组情况来看，同样是安慰剂，Molnupiravir 的对照组住院或死亡率是 14.1%，而 Paxlovid 的对照组是 7%。这提示两组独立研究纳入的患者病情「可能存在一定差异」。
安全性分析
针对新冠病毒，不管是临床前试验，还是 I 期和 II 期人体临床试验，Molnupiravir 在哺乳动物体内都没有显示具有诱变或基因毒性，最终得以进入 III 期临床。
Paxlovid 在 III 期临床试验中也表现出良好的耐受性。
至于安全性方面的进一步考量，IV 期临床将在广泛人群中，收集更多的数据。
所以无论是从安全性还是有效性，谁能拔得头筹？不如让子弹再飞一会儿。
口服抗病毒药会是疫情终结者吗？
事实上，疫情的「终结」是全世界人民共同努力的结果：包括疫情的防控、易感人群的保护、疫苗的接种、感染患者的救治，甚至重症患者的支持治疗等。口服抗病毒药物也只是其中一环。
目前两种口服药物采用的原理均为抑制病毒的复制，这意味着「我们要先感染 COVID-19，然后才能被这些口服药物治疗」。
此外我们也要注意到，两药临床试验均是针对轻至中度患者，其考量指标也是住院或死亡率的降低程度。因此认定口服抗病毒药是避免病情恶化——减少重症、死亡率的「重磅炸弹」或许更为中肯。
需要强调的是，如同奥司他韦拮抗流感病毒需要尽早给药一样，基于「抑制病毒复制」原理的药物药效发挥特点，尽早用药是治疗关键。「确保人们能够在最有效的短暂时间内获得这些药物。如果人们不能得到 COVID-19 的测试结果或在开始感到不适的头几天内去看医生，他们很可能无法从药物中获得同样的好处。」
口服抗病毒药物是否能预防 COVID-19
如白宫新冠病毒顾问齐恩茨也公开强调的一样：「正确的思考方式是，Molnupiravir 是我们工具箱里一个潜在的额外工具，可以保护人们免受新冠病毒最糟糕的后果，但疫苗仍然是我们抗击新冠肺炎的最佳工具。」
或许源头上切断感染源（疫情防控），保护易感者（接种疫苗）是更合适的选择。
但是不管怎么说，口服抗病毒药物确实带来了「人民的希望」。 至于全球疫情如何进展，人类既然能研发出疫苗、口服抗病毒药物，我们坚信未来也一定能战胜新冠疫情。
排版：美超
投稿：wangmeichao@dxy.cn
题图：站酷海洛
参考文献：
[1] Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study
[2] Science-Molnupiravir: Last of the Small-Molecule Coronavirus Hopes?
[3] The findings reported on a secondary objective to reduce time to negativity of infectious SARS-CoV-2 virus isolation from nasopharyngeal swabs from participants with symptomatic COVID-19
[4] Chu CM，Cheng VC，Hung IF，et al. Role of Iopinavir/ritonavir in the treatment of SARS:initial virological and clinical findings. Thorax. 2004;59(3):252-256.
[5] Peter S. Dragovich, et al. "Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Irreversible Human Rhinovirus 3C Protease Inhibitors. 4. Incorporation of P1 Lactam Moieties as l-Glutamine Replacements". J. Med. Chem. 1999, 42, 1213–1224
[6] DAFYDD R. OWEN, et al. "An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19". Science 2 Nov 2021
[7] Pfizer’s novel COVID-19 oral antiviral treatment candidate reduced risk of hospitalization or death by 89% in interim analysis of phase 2/3 EPIC-HR study.
