重症监护病房（ICU）患者普遍存在严重感染甚至危及生命的重症感染， ICU 多数感染的病原体是细菌或真菌，患者因此需要接受抗菌治疗，可见抗生素是感染危重患者治疗的基础。然而，抗生素用药往往不当，导致患者预后不佳，死亡率增加。
最近一项国际流行病学调查研究显示，54%（8135/15165）ICU 患者在调研当天至少发生一种疑似感染或确诊感染，24%（1921/15165）ICU 患者发生更多种感染。感染耐药病原体相较于感染药物敏感病原体，会导致患者住院死亡率升高，如感染万古霉素耐药肠球菌（VRE）、耐 β-内酰胺类的克雷伯菌或耐碳青霉烯类的不动杆菌等。
各种病原体（细菌、真菌、病毒）耐药性的与日俱增正在逐渐威胁着危重患者的预后结局。世界卫生组织（WHO）指出，抗生素耐药是影响人类健康的一个主要威胁；最近一项威康信托基金会报告表明，在未来几十年内，近 3 亿人将直接死于抗生素耐药；另有一项美国疾病控制和预防中心（CDC）报告显示，耐药病原体每年造成 200 多万人感染、23000 人死亡。
鉴于 ICU 中感染发生率高且病原体耐药性不断升级，美国华盛顿大学医学院肺与重症监护医学系 Kollef 等做一综述，旨在基于现有证据为临床医生优化危重患者抗生素治疗提供帮助，以期改善 ICU 患者预后，同时最大限度地减少抗生素耐药性升级。该综述于近期发表在 Critical Care 杂志上，现将主要内容编译如下。
1 抗生素治疗时机之脓毒性休克
尽管关于脓毒症患者治疗方面仍存争议，但观点较为一致的是，及时而适当的抗生素治疗是确保患者良好预后的第一个必要步骤（图 1）。
▲ 图 1 延迟抗生素用药（黑条）与及时抗生素治疗患者死亡率比较
早在 20 多年前，人们就对适宜抗生素治疗问题产生了兴趣。例如，Kumar 等研究显示，对症抗生素给药每延迟一小时，患者的死亡风险显著增加 10% 以上。特别是，如果在休克后 1 小时内没有开始适当的治疗，死亡率 OR 值从 1.67（2 小时内）增加到 92.54（延迟时间 >36 小时）。
后续对脓毒症患者的治疗研究同样证实了及时使用抗菌药物和控制感染源的重要性。如一项对 1000 多名由革兰阴性病原体引起感染性休克患者的回顾性分析显示，抗生素治疗不当（根据未能在 6 小时内使用敏感药物来界定）独立增加了近 4 倍的死亡风险。
尽管多项研究都强调了适宜抗生素治疗的重要性，但是证据表明适当治疗率并未提高。有人认为，根据 OR 值体现不当治疗的影响并不足以促使临床医生改变治疗模式。为此，Vazquez-Guillamet 等采用其他指标凸显不当治疗的负面影响，即确定了为挽救一条生命而需要进行适当治疗的人数（NNT）。该学者计算出，在 1000 多名由多种病原体引起的感染性休克患者中，适当治疗使存活的可能性至少提高了 3 倍，转换成 NNT 即仅治疗 5 人即可挽救 1 人。
最近一项荟萃分析很好地总结了恰当治疗的价值是如何随着患者病情严重程度加重而增加的。该研究所纳入的 114 项中有 63 项专门针对脓毒症和脓毒性休克的研究。结果显示，抗生素恰当治疗对脓毒性休克患者的积极影响最强，不仅显著降低了患者住院死亡率（OR 0.44，95%CI 0.37-0.52），而且缩短了约 5 天的住院时间。
为什么临床实践中仍然存在抗生素使用不当的情况？部分原因可能与脓毒症识别延迟有关，其他更可能与临床医生未能考虑到抗生素耐药有关。随着抗生素耐药率的不断上升，这种情况愈加凸显。
2 抗生素恰当治疗优化之细菌感染
在 ICU 患者开始抗菌治疗时，通常是根据感染部位、临床严重程度和患者合并症，并兼顾考虑到多重耐药菌的感染风险，经验性选择用药。最新研究表明，初始治疗的抗菌谱覆盖过于广泛与患者不良预后相关。
如 Webb 等纳入 1995 例社区获得肺炎患者进行分析，其中有 39.7% 患者接受了广谱抗生素治疗，但多重耐药菌覆盖度仅占 3%。该研究调整预后协变量后显示，广谱抗生素治疗与死亡率风险增加相关。
又如 Rhee 等对 17430 例脓毒症患者进行了一项多中心队列研究。在 15183 例可进行药敏试验的病例中，12398 例（81.6%）接受了适当的抗生素治疗，不到 30% 的病例是由多重耐药菌感染所致。其中，8405 例（67.8%）接受了不必要的广谱抗生素治疗（是指未分离到耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、VRE 和耐头孢曲松的革兰阴性菌（GNB）而抗菌谱覆盖这些菌）。而这些非必要治疗还增加了急性肾损伤和艰难梭菌感染风险。
虽然在鉴定病原体和药敏试验之前很难确定是否存在多重耐药菌感染，但有几个因素可以帮助临床医生指导广谱治疗，包括最近住院情况、先前抗生素用药史、院内感染或医疗相关感染、已知多重耐药菌定植情况以及当地医院和 ICU 流行病学状况。此外，还有对细菌耐药性的恐惧常常导致广谱抗生素的过度使用。
产超广谱 β-内酰胺酶（ESBL）革兰阴性菌感染患者，相较于无 ESBL 感染的患者，其碳青霉烯类药物使用率从 69/1000 患者-日增至 241/1000 患者-日。在 ESBL 革兰阴性菌定植患者中，定植部位及定植量可能有助于预测 ESBL 感染。
使用快速分子检测法（基因检测或表型检测）来识别微生物及其耐药机制，可能有助于增加经验性治疗准确性的可能（图 2），同时避免不必要的抗生素暴露。这些技术的周转时间不到 2～4 小时，并且在不久的将来可能会缩短至不到 1 小时。
▲图 2 可能影响危重感染患者结局的抗生素治疗时间轴。* 延长抗菌药物的输注时间以增加致病病原体的抗菌药物暴露
如果患者感染 ESBL 革兰阴性菌的风险较低，那么除了使用广谱抗生素外，抗生素联合用药方案（主要是一种关键的 β-内酰胺类和氨基糖苷类）有助于提供适当的初始覆盖率，同时避免经验性全身使用碳青霉烯类抗生素。抗生素双药治疗的获益仍存争议，可能对于中性粒细胞减少症患者和难以治疗的革兰阴性菌感染（如铜绿假单胞菌）最有效。
3 抗生素恰当治疗优化之真菌感染
大量临床证据表明，延迟治疗与侵袭性真菌感染（IFI）患者死亡率增加有关，尤其是患有念珠菌菌血症和脓毒性休克的患者。虽然尚未确定具体的治疗干预时机，但一些回顾性研究普遍支持以下观点：早期有效的抗真菌治疗对 IFI 患者的存活至关重要。
Morrell 等回顾性分析显示，获得第一次念珠菌血培养阳性结果后 ≥ 12 h 才开始抗真菌药物治疗，是院内死亡率增加的独立危险因素（OR 2.09）。另有一项对念珠菌感染患者的回顾性研究显示，在进行血液培养当天即开始氟康唑治疗，患者死亡率最低（15%），且死亡率随着氟康唑开始治疗时间的延长而逐渐上升。
鉴于现有证据显示延迟治疗与患者死亡率增加相关，新指南建议对 IFI 高危重症脓毒症患者尽早开始经验性抗真菌治疗。尽管如此，决定哪些患者需要及时开始经验性治疗仍存争议。有研究认为，在开始经验性治疗 72～96 h 后重新评估抗真菌治疗的必要性是很重要的，尤其是对于初始诊断并不明确的情况下。
随着真菌检测技术的进步，念珠菌生物标志物（CAGTA、T2Candida 和 1,3-β-D-葡聚糖分析）有助于临床医生减少非必要的经验性治疗。
关于其他 IFI（如侵袭性曲霉菌病、毛霉病），开始经验性治疗的确切时间范围也尚未达成共识。由于这些感染的患者死亡率较高，因此建议即使尚未获得确切的感染证据，如果临床怀疑患者有发生 IFI 风险，也应接受经验性治疗。治疗期间持续进行真菌培养，并结合血清学生物标志物（半乳甘露聚糖、曲霉菌 PCR 检测和 1,3-β-D-葡聚糖分析）和 CT 检查，适时修订治疗方案，直至确认无真菌感染而停止抗真菌治疗。
4 通过抗菌药物降级避免发生耐药
抗菌药物降级（ADE）是指尽早修订经验性治疗使用的抗菌药物，以减少病原体对广谱药物的暴露从而防止出现耐药。ADE 可以是通过联合用药转为单一用药实现，也可以通过缩小抗菌谱调整用药实现。
目前，多数研究认为 ADE 是安全的。一份国际立场文件已推荐可以为危重患者使用 ADE。临床医生应尝试常规进行 ADE，重点关注患者的临床反应和药敏试验结果。
5 延长抗生素输注时间以优化药物动力学
除了及时提供适当的抗生素方案外，还需要在感染部位达到足够的药物浓度，以优化临床治疗效果。很多因素会影响到危重患者抗生素的药物动力学（PK），如低蛋白血症、大量晶体补液、大量胸腔积液或腹水、儿茶酚胺和肾脏替代疗法等，会显著改变所给抗生素在感染部位的浓度。
为调整危重患者 PK 参数以获得更长时间高于 MIC 的药物浓度，最常使用的策略是延长时间依赖性抗生素的输注时间，如 β-内酰胺类、碳青霉烯类和万古霉素。此外，延长滴注抗生素并不能弥补危重患者初始治疗药物选择差、药物特性差或剂量不足等问题。
6 使用 AI/ML 改善脓毒症患者结局
理想的脓毒症治疗的关键在于早期识别与及时干预，人工智能（AI）和机器学习（ML）是一种高级的数学模型，它们能将计算机科学与统计方法相结合，产生高精度的预测模型。AI/ML 分析可以基于大量数据，为 ICU 脓毒症患者早期识别提供帮助。
AI/ML 可以通过预测抗菌药物耐药性模式，进一步促进抗菌药物管理，从而帮助弥补快速检测周转时间差距。McGuire 等研究表明，新的碳青霉烯类耐药感染占总人数的 1.6%，但预测模型的敏感性为 30%，阳性预测值为 30%，阴性预测值为 99%。虽然 AI/ML 暂不能取代快速分子检测的地位，但它可能有助于抗菌药物的选择。
AI/ML 分析除了可以用于预测感染发病时间和抗生素耐药模式以外，还可以协助临床计算液体复苏和血管升压药给药的最佳时机。Komorowski 等研究显示，通过强化模型可以学习液体复苏和血管升压药最佳给药策略，当临床医生决策与 AI/ML 模型相符时，患者死亡率最低。
展望 AI/ML 在脓毒症治疗中的前景，可以看到在实现大规模应用之前，需要克服许多障碍，包括更大更完整的数据集、适用于自动提取的脓毒症统一定义以及前瞻性临床工作流程算法验证等。
7 总结
时效性在管理感染危重患者方面发挥至关重要的作用。此外，抗生素耐药性的风险随着抗生素治疗时间的延长而增加。因此，临床医生必须采取策略优化 ICU 中抗菌药物的使用。表 1 中总结了一些建议，为临床医生在 ICU 抗生素使用和时机方面提供帮助。
▼ 表 1 总结建议 
投稿及转载：xiangfeiteng@dxy.cn
图文：肺克不克肺
题图：站酷海洛
Kollef et al. Crit Care (2021) 25:360 https://doi.org/10.1186/s13054-021-03787-z
