近日，笔者在丁香园推文：《头孢西丁到底是第几代？多图对比，一文掌握「头孢」类药物》文末看到有同行留言，想看红霉素类和硝基咪唑类的文章：
红霉素属于第一代大环内酯类抗生素（MA），而 MA 具有疗效确切、抗菌活性强、不易产生耐药性及抗菌谱广等特点，备受临床医师的青睐。早在 20 世纪 50 年代初期，人们就研制成功红霉素 A，并应用在临床上。
今天我们就来聊聊大环内酯类抗生素（MA）的相关话题。
Q1、大环内酯类抗生素的分类
MA 是一类有 14、15 和 16 元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。按化学结构分为 14 元 MA、15 元 MA、16 元 MA 大环内酯类。根据其发展概况，目前已发展到第三代。
下图列举了不同分类的几种代表药物：
Q2、MA 的抗菌作用及机制
MA 抗生素抗菌机制为不可逆地结合到细菌核糖体 50s 亚基靶位上，通过阻断肽酰基的活性来抑制细菌蛋白质的合成。
其作用机制主要体现在以下 4 个方面：
抗菌谱主要覆盖在革兰阳性球菌和非典型病原体：
Q3、MA 在呼吸疾病中的临床应用
研究表明，大环内酯类抗生素除具有直接抗菌作用外，在呼吸系统中有抗炎和抗免疫作用，还可治疗呼吸系统感染和炎症。不依赖杀菌效应的抗炎和抗免疫作用是大环内酯类抗生素在呼吸系统疾病中广泛应用的重要机制。
1. 社区获得性肺炎（CAP）
备注：
（1）对于需要住院的 CAP 患者，推荐单用 B-内酰胺类或联合多西环素、米诺环素/大环内酯类或单用呼吸喹诺酮类。但与联合用药相比，呼吸喹诺酮类单药治疗不良反应少，且不需要皮试。
（2）对于需要入住 ICU 的无基础病青壮年罹患重症 CAP 患者，推荐青霉素类/酶抑制剂复合物、三代头孢菌素、厄他培南联合大环内酯类或单用呼吸喹诺酮类静脉治疗，而老年人或有基础病患者推荐联合用药。
2. 弥漫性泛细支气管炎（DPB）
DPB 是以两肺弥漫性呼吸性细支气管及其周围的慢性炎症为特征的特殊气道疾病，以进行性气流受限及反复呼吸道炎症为特点，多集中在东亚地区。
3. 慢性阻塞性肺疾病（COPD）
急性加重是导致 COPD 患者肺功能、生活质量及生存率下降的主要因素，而气道炎症或者肺实质炎症是 COPD 急性加重的最重要诱因。
已有多个临床研究关注 MA 在预防 COPD 急性加重中的作用。在我国 COPD 指南中没有建议 MA 作为预防急性加重的治疗药物，国内相关的研究也较少。
但是是否在 COPD 稳定期使用小剂量 MA 仍是一个值得争议的问题，广泛应用后大环内酯类耐药菌株出现仍是值得关注的问题。
4. 支气管哮喘
病毒和细菌感染、不规范治疗是哮喘急性发作的主要原因。
不少研究评估了不同种类、不同剂量、不同疗程 MA 在使用或未使用糖皮质激素及孟鲁司特情况下对降低哮喘急性发作率及改善肺功能中的作用。研究显示，MA 在哮喘中除了抗炎作用还有抗菌作用，故其在未来的哮喘治疗中会发挥更重要的作用。
5. 囊性纤维化（CF）
CF 是一种常染色体隐形遗传性疾病。本病主要发生在儿童，死亡率高，仅 25% 左右能活到成年，主要影响外分泌腺体功能，肺和消化道是主要受累器官。
有研究对 MA 对 CF 作用进行了荟萃分析，发现阿奇霉素治疗使 FEV 1 改善 3.22%、FVC 改善 3.23%，对伴有铜绿假单胞菌感染的 CF，阿奇霉素的改善肺功能更加明显，FEV 1 4.80%、FVC 4.74%。
6. 支气管扩张
支气管扩张以慢性大量浓痰排出及反复急性加重为特点。MA 在 CF 和 DP 继发的支气管扩张中具有显著疗效，因此，在特发性支气管扩张中的作用也受到关注。
有研究指出，MA 能减少支气管扩张患者因反复感染而产生的痰量，改善肺功能，用阿奇霉素治疗 60 例囊性肺纤维化患者，口服 250 mg/d，治疗 3 个月，结果表明阿奇霉素能减轻患者的肺部炎症，减缓肺功能下降。
7. 闭塞性细支气管炎（BO）
BO 是一种小气道疾病，临床表现为呼吸困难，肺部可及高调吸气相干鸣音，肺功能检测显示阻塞性通气功能障碍，肺组织活检显示细支气管的瘢痕性狭窄和闭塞，管腔内无肉芽组织。在肺移植患者中，BO 是最重要的死因。
研究显示，MA 能改善肺移植患者 BO 症状及肺功能。有研究显示 6 例肺移植的 BO 患者接受一周 3 次的阿奇霉素治疗 14 周，与用药前相比 FEV 1 平均增长 17%，FEV 1 绝对值增长 0.50L。
Q4、MA 临床新应用
大环内酯类新抗生素的临床应用主要表现在细胞穿透、促进胃肠功能、抗肿瘤药物及心脑血管慢性疾病的预防，同时药物治疗效果显著。
1. 改善细胞通透性：罗红霉素不仅可抑制蛋白质合成，同时还可改善细胞膜的通透性；主要作用机制在于保证胞浆膜完整的基础上，对支原体外胞壁层进行损坏，使其抗生素药物进入细菌内部，继而起到杀菌作用。借助罗红霉素细胞穿透效果还可帮助其他治疗药物进入细胞内。
2. 提升胃肠功能：红霉素以其衍生物的二甲胺基团等，与机体胃动素有着大致相同的电荷分布，因此胃肠动力易受到大环内酯类抗生素的作用，胃动素受体与其红霉素等药物结合，可刺激胆碱受体、食管括约肌，继而影响胃肠电生理，可提升胃肠收缩、胃排空、结肠运转活动，利于胃肠动力功能的发挥，为临床治疗便秘、肠梗阻等胃肠疾病起到显著的效果。
3. 肿瘤疾病治疗：研究发现，红霉素药物在抗肿瘤作用方面效果显著，如常见的阿糖胞苷等治疗药物会与 P 糖蛋白结合位点相竞争，对其肿瘤病变产生了抑制和阻碍作用，继而保证抗肿瘤的疗效。利用大环内酯类抗生素治疗肿瘤疾病可提升患者病变部位的药物水平，提升其抗肿瘤效果，逆转恶性肿瘤。
4. 心血管疾病的预防和治疗：研究表明，阿奇霉素、罗红霉素对心脑血管疾病的治疗效果明显，降低了其疾病发病率，尤其可预防急性期心肌梗死。其原因在于心脑血管疾病的发生与支原体、细菌感染等相关，而阿奇霉素、罗红霉素等大环内酯类新抗生素对于幽门螺杆菌、衣原体等有一定的抗菌活性，起到了很好的治疗效果。
Q5、MA 安全用药提醒
有研究对大环内酯类抗菌药物临床应用进行了安全性分析。
以下几点提醒临床医生注意：
1. 特殊人群：对于老年人要充分考虑其病理、生理特点，用药前须详细询问病史，注意联合用药情况，避免一次应用多种药物，治疗过程中应注意监测患者状况，发现不良反应及时采取应对措施。注射用阿奇霉素用于 16 岁以下的儿童和青少年的疗效和安全性尚未证实。临床医生应审慎并严格按照药品说明书给药，明确用药指征，避免不合理用药。
2. 联合用药：有研究表明，β-内酰胺类与 MA 联合应用作为重症、难治或者考虑为混合感染的经验性治疗是合理、有效和安全的。但临床使用时应严格掌握适应证，特别是应尽量取得细菌培养和药敏试验的结果来指导临床选择抗菌药物，以免产生耐药菌增多、不良反应增加、二重感染等不良后果。
3. 用药时机：预防 MA 常见的胃肠道反应，应避免空腹服药，若反应严重又必须使用此类药物，可以在用药前 0.5 h 口服蒙脱石混悬液，或用药时加服维生素 B6，可减轻症状而不影响疗效。静脉滴注应按照药品说明书中的浓度和时间要求。
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题图：站酷海洛
参考文献：
1. 韦立志，李发娟，等. 大环内酯类抗生素作用机制及耐药机制和应用的研究进展. 临床合理用药，2019，12（5C）.
2. 黄允省. 大环内酯类抗生素的研究新进展. 临床合理用药，2018，11（1C）.
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