本文作者：庄时利和
随着近期印度疫情再次加剧，当地大面积应用伊维菌素的消息引发关注，还有研究显示，伊维菌素能在 48 小时内将新冠病毒 RNA 减少 5000 倍。
一个不少人关心的问题：伊维菌素要成为新冠治疗的新希望吗？
伊维菌素能治新冠吗？
伊维菌素（Ivermectin）是上世纪七十年代发现的一种抗生素。
伊维菌素的发现也颇具传奇色彩。当时默沙东与各国科研机构合作，从收集来的土壤样本中寻找抗微生物的活性物质。在四万多份样本中，科研人员从一份来自日本东京的土壤样本中，发现了一种可以抗寄生虫的化合物（阿维菌素）。
这个化合物家族的其中一员，经过加氢还原，就成了伊维菌素——这是人类历史上最伟大的抗生素之一。
提供土壤样本并且分离出其中链霉素菌株的日本科学家大村智，以及默沙东的科学家 William Campbell，获得了 2015 年诺贝尔生理学或医学奖。
同年一共有三位科学家共同获得了这个奖，还有另外一位科学家的获奖原因是发现了青蒿素，这位科学家大家应该都很熟悉了，她就是来自中国的屠呦呦。
诺奖官网截图
伊维菌素和青蒿素，都是发明于数十年前的抗寄生虫药物，拯救了这个世界上数亿人的生命。
我之所以提这段历史，是想告诉大家，伊维菌素并不是有些人认为的不入流的药物。而这样一个药物为什么可以获得诺贝尔奖，我们后面会说。
关于伊维菌素抗寄生虫的故事我们之后再说。先说说很多人关心的，伊维菌素到底能不能抗新冠病毒？
在体外实验中，答案是可以。
这背后的可能机制是，伊维菌素靶向宿主细胞胞浆中的 IMP（免疫膜蛋白）α/β1 异二聚体，使这个异二聚体变得不稳定，阻止新冠病毒与它结合，进入宿主的细胞核。
伊维菌素可能的作用机制
去年澳大利亚科研人员发表的一项体外研究当中就发现，伊维菌素在 24 小时内就能将培养液中的新冠病毒 RNA 减少 1000 倍，48 小时内减少 5000 倍（99.8%），几乎把新冠病毒 RNA 清除完毕 [1]。
培养液中新冠病毒 RNA 载量变化 [1]
这也是最近不少自媒体引用的原始论文来源。
但是这只是一项体外实验。一项药物从体外实验到动物实验，从动物实验到临床试验， 从临床试验到上市应用，这是一条非常漫长的道路。
事实上在这项体外实验结果出来之前，就有不少科学家开始研究伊维菌素对抗新冠病毒的效果。在过去的体外实验，伊维菌素对多种 RNA 和 DNA 病毒都有抗病毒功效，包括 HIV、流感病毒、登革热病毒和西尼罗河病毒等。
所以猜测它对新冠病毒有效，也是非常合理的一个推测，大家都非常希望这个药物能对新冠有效，因为伊维菌素实在是太便宜了，价格比你所听说过的大多数抗病毒药物都低。
医学问题，也是医疗问题
但是医学不能仅凭理论推测，还得靠实验数据说话。
实际上，在体外实验中对新冠病毒有效的药物如同过江之鲫，然而大多数药物会在临床试验上折戟沉沙。
今年 4 月 JAMA 发表的一项涉及 476 人的使用伊维菌素治疗轻症新冠的随机双盲试验，结果就发现，接受 5 天伊维菌素治疗的患者，症状持续时间与安慰剂组没有明显差异（症状消退的中位时间 10 天 vs 12 天，症状消退的风险比 1.07）[2]。
大家看下面这张图会更直观一些。
新冠患者症状持续时间：伊维菌素治疗组与安慰剂组无显著差异 [2]
伊维菌素在临床上治疗新冠效果不佳的原因，和它的药代动力学有关。
上面澳大利亚那项体外实验使用的浓度，很难在人体肺部或者血浆中达到。即便是将伊维菌素的口服剂量提高到其抗寄生虫剂量（200 ug/kg）的 10 倍，其最大血浆浓度（0.3 uM）也无法达到它抗新冠病毒的 IC50水平（2 uM）。（IC50 即半抑制浓度，也就是杀死一半病毒所需要的剂量）
今年 6 月发表在柳叶刀子刊的一项研究纳入 45 名新冠住院患者，其中治疗组大剂量应用伊维菌素（6 mg/kg/d，持续 5 天）。结果显示：治疗组与对照组间病毒载量没有显著差异，但治疗组中血浆伊维菌素水平较高的患者体内病毒载量与对照组显著差异（72% IQR 59～77 vs 42% IQR 31～73, p = 0.004），说明口服伊维菌素剂量与抗病毒活性高度相关 [3]。
大剂量应用伊维菌素组与对照组患者血浆病毒载量变化 [3]
因此，另一个应用伊维菌素的猜想是：将口服给药改为吸入给药 [4]。
吸入给药的话，伊维菌素会以更高浓度分布在肺部——新冠肺炎的风暴中心。但目前伊维菌素的吸入给药主要还是在动物实验阶段，目前已发表的研究仅有一项大鼠身上的吸入毒性研究，表明未观察到不良反应水平为 380 mg/m^2 [5]。但接下来还需要进一步实验，用高剂量实现 100uM 的肺沉积剂量（calculated deposited lung dose），然后才能进行人体的临床试验。
综合目前体外实验、动物实验和临床试验的结果，我们获得的信息并不支持使用伊维菌素治疗新冠。美国 FDA 此前也已经在官网发文表示不支持使用伊维菌素治疗新冠 [6]。
但是一个不可否认的事实就是，在一些国家和地区人们仍然在使用伊维菌素治疗新冠肺炎。
比如近期疫情严峻的印度，尽管当地发布的指南不建议应用伊维菌素治疗新冠，还是有州政府大批量向民众发放伊维菌素。毕竟这个药实在是太便宜了，而且过去几十年的研究证实，它也是一个相对安全的药物。
印度当地医疗小组发表指南，不建议应用伊维菌素治疗新冠 [7]
这样看来，伊维菌素治疗新冠肺炎是否有效，这是一个医学问题；而是否使用给新冠肺炎患者上伊维菌素，这是一个医疗问题。
为什么伊维菌素是一个伟大的药物？
回到文章前面提到的：为什么说伊维菌素是人类历史上最伟大的抗生素之一？
因为在全球两项消灭疾病的运动中，主要靠的就是伊维菌素这个药物。这两个病是盘尾丝虫病和淋巴丝虫病，也曾是世界上最具毁容性和破坏性的寄生虫疾病，曾经影响着热带地区数十亿的穷人。
限于篇幅，我们这里就只说盘尾丝虫病。
这个病也叫河盲症（River Blindness），通过蚋（黑蝇）传播，盘尾丝虫在蚋叮咬后进入人体，主要定居在淋巴系统当中，患者会有皮肤瘙痒、溃烂的症状。而盘尾丝虫最严重的影响在于它进入眼球会引起炎症，最终导致患者失明 [8]。
蚋传播盘尾丝虫病机制 [8]
因为蚋的生长需要水源，因此靠近河流的居民往往是受盘尾丝虫病影响最大的，因此得名「河盲症」。
youtube 视频截图
由于缺乏有效药物，几百年来河盲症严重影响了非洲、拉美许多国家的老百姓，在一些严重地区，甚至有 10% 的村民因此失明。
在上世纪七十年代，河盲症在 34 个国家流行，超过 1700 万人被感染，其中约 27 万人失明，另有 50 万人严重视力障碍。
在寄生虫肆虐的年代，抗寄生虫药显得无比珍贵。当时抗寄生虫药物之于许多非洲和拉美国家，如同今日新冠疫苗之于全人类。
而当默沙东将伊维菌素发明出来之后，它很快就在临床试验中表明对多种寄生虫有着强大功效——尤其是针对盘尾丝虫。只需要每年口服一次 150 ug/kg 的伊维菌素，就可以将皮肤微丝蚴的水平降到零，并且通过干扰盘尾丝虫胚胎的发生，将新微丝蚴的形成延迟长达两年。
但是在八十年代刚问世的时候，一片伊维菌素是 3 美元，一个疗程 2 片，也就是 6 美元，这远远超出当时最需要这个药物人群的经济承受能力。
而就在这个时候，默沙东做出了一个改变无数人命运的决定。
1987 年，时任默沙东 CEO、开发伊维菌素团队成员之一的 Roy Vagelos 博士决定——将伊维菌素无偿用于河盲症的治疗。
默沙东做出承诺——as much as needed for as long as needed，只要有河盲症患者需要这个药，他们就会捐赠。
自这个史无前例的决定开始，截至 2011 年，默沙东已经无偿捐赠 25 亿片伊维菌素用于治疗河盲症。
在 WHO 的河盲症控制计划当中，伊维菌素是非常重要的一环，其他防控措施还有直升机喷洒杀虫剂（病媒控制）。
这个计划的效果如何，我们可以直接看 WHO 官网上的原话：
盘尾丝虫病控制规划使 4000 万人免遭感染，防止 60 万人失明，确保 1800 万儿童不会一出生就受到该病和失明的威胁。另外，还有 2500 万公顷撂荒耕地再度有人居住并恢复农业生产，每年能够养活 1700 万人。
在非洲盘尾丝虫病控制规划的最后一年，超过 1.19 亿人接受了伊维菌素治疗，在许多国家中，与盘尾丝虫病相关的发病率大大降低。非洲盘尾丝虫病控制规划结束时，乌干达 80 多万人和苏丹 12 万人已不再需要伊维菌素治疗。
河盲症的防治，是人类有史以来最成功的公共卫生运动之一。我们今天提到的伊维菌素，尽管没有足够证据支持它对于新冠病毒的效力，但这仍然无法掩盖它是一个伟大的药物。
而我们更不要忘记，在伊维菌素背后闪耀着人性的永恒光辉。（策划：gyouza）
题图来源：youtube 视频截图
参考文献：
[1]LeonCaly et al. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Research Volume 178, June 2020, 104787
[2]Eduardo López-Medina et al. Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;325(14):1426-1435
[3]A. Krolewiecki et al. Antiviral effect of high-dose ivermectin in adults with COVID-19: A proof- of-concept randomized trial. EClinicalMedicine 37 (2021) 100959
[4] Niti Mittal et al. Inhaled route and anti-inflammatory action of ivermectin: Do they hold promise in fighting against COVID-19? Med Hypotheses. 2021 Jan; 146: 110364.
[5]Ji L,et al. Study on the subacute inhalation toxicity of ivermectin TC in rats. Chinese J Comparat Med. 2016;26:70–74
[6]https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/why-you-should-not-use-ivermectin-treat-or-prevent-covid-19
[7]https://indiacovidguidelines.org/ivermectin/
[8]Andy CRUMP et al.Ivermectin, ‘Wonder drug’ from Japan: the human use perspective. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2011 Feb 10; 87(2): 13–28.
[9]https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/onchocerciasis
[10]https://mectizan.org/what/history/
