糖尿病是心血管疾病最重要的合并疾病，心血管疾病（CVD）是 T2DM 患者的主要致死和致残病因。
国内外最新指南推荐使用胰高糖素样肽-1 受体激动剂、葡萄糖钠转运蛋白 2 抑制剂这两类药降低 T2DM 患者的 CVD 风险。那么，这两类药物究竟发挥什么作用？如何使用？
一、使 T2DM 心血管收益的一线药：GLP-1RA 与 SGLT2i
2020 中华医学会糖尿病学分会（CDS）中国 T2DM 防治指南更新后将治疗策略的重心从「控制血糖」转向「改善心肾结局」，增加了合并 ASCVD 或心血管风险高危 T2DM 人群的药物治疗推荐[1]。其建议：
合并 ASCVD 或心血管风险高危的 T2DM，不论其 HbA1c 是否达标，只要没有禁忌症，都应在二甲双胍的基础上加用具有 ASCVD 获益证据的胰高血糖素样肽受体激动剂 1（GLP-1RA）或葡萄糖钠转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2i）。
同样的，2021年美国糖尿病联合会（ADA）诊疗标准建议[2]，如果患者患有 ASCVD，或有 ASCVD 的高危风险，或有心力衰竭，或者有 CKD ，无论基线 HbA1c 水平如何，可以独立于二甲双胍，直接选用 GLP-1RA，或者是 SGLT2i，即这类患者不需要先用二甲双胍，再加用 GLP-1RA 或 SGLT2i。
2021 年 5 月更新的《糖尿病患者合并心血管疾病诊治专家共识》也强调[3]，近年来完成的多项心血管结局试验（CVOT）发现：
GLP-1RA 和 SGLT-2i 具有降糖之外的心血管保护效应，故对于 T2DM 合并 CVD 患者，若存在二甲双胍禁忌证或不耐受，可选择具有心血管保护证据的 GLP-1RA 或 SGLT-2i 作为一线治疗。
T2DM 合并 ASCVD 患者可使用证实有心血管获益证据的 GLP-1RA（利拉鲁肽、度拉糖肽）或 SGLT-2i（恩格列净、卡格列净）。
T2DM 合并心力衰竭患者可优先使用 SGLT-2i（达格列净、恩格列净、卡格列净）。
来源：糖尿病患者合并心血管疾病诊治专家共识
二、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂
作用机制：
GLP-1RA 通过激活 GLP-1 受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用，抑制胃排空，抑制食欲。
分类：
我国上市的 GLP-1RA 依据药代动力学分为短效的贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽；长效的利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、度拉糖肽和洛塞那肽。
相关作用研究：
GLP-1RA 可有效降低血糖，能部分恢复胰岛 β 细胞功能，降低体重，改善血脂谱及降低血压 。GLP-1RA 可单独使用或与其他降糖药物联合使用。包括中国 T2DM 患者的多项临床研究均证实，GLP-1RA 能有效改善空腹及餐后 2 h 血糖，降低 HbA1c，降低体重。口服降糖药二甲双胍和（或）磺脲类治疗失效后，加用 GLP-1RA 可进一步改善血糖[1、4-6]。
基于目前已完成的 CVOT 研究结果，在我国已获批的 GLP‐1RA 中：
利拉鲁肽和度拉糖肽显示出了心血管保护作用；
利司那肽和艾塞那肽的心血管效应则为中性；
贝那鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚缺乏 CVOT 研究数据。
包括全球 56004 例患者的 7 项大型临床研究荟萃分析显示[7] ：
且未观察到严重低血糖、胰腺癌及胰腺炎风险增加。
因此，GLP-1RA 适合伴 ASCVD 或高危心血管疾病风险的 T2DM 患者，并且低血糖风险较小。
主要不良反应：
轻-中度的胃肠道反应，包括腹泻、恶心、腹胀、呕吐等。这些不良反应多见于治疗初期，随着使用时间延长，不良反应逐渐减轻。
此外，在胰岛素使用剂量相同或更低的情况下，GLP-1RA 降糖效果优于基础胰岛素的复方制剂（甘精胰岛素利司那肽复方制剂 iGlarLixi、德谷胰岛素利拉鲁肽注射液 IDegLira）。并且能减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应。
来源：中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2020)
三、葡萄糖钠转运蛋白 2 抑制剂
作用机制：
葡萄糖钠转运蛋白 2 抑制剂（SGLT-2i）的应用已成为 T2DM 患者重要的新型口服降糖治疗方法。SGLT-2 是肾近端小管中的钠 - 葡萄糖协同转运体，约 90% 的尿葡萄糖重吸收由其负责。抑制 SGLT-2 可以通过促进尿糖排泄来降低血糖。
这种效应在高血糖时最为明显，而在血糖正常时降糖效果则明显减弱。因此， SGLT-2i 导致低血糖的风险非常低，除非同时与胰岛素或胰岛素促泌剂同时使用。
目前在欧美已上市的有：
达格列净（dapagliflozin）、坎格列净（canagliflozin）、恩格列净（empagliflozin）和埃格列净（ertugliflozin），其中埃格列净仅在美国上市。
相关作用研究：
针对 T2DM 患者开展的大型随机对照研究表明，多种 SGLT-2i 可以降低已合并 ASCVD 和/或 DKD 患者的 MACE 风险及因 HF 住院风险。
EMPA-REG OUTCOME[8]、CANVAS[9]、DECLARE-TIMI[10]等研究结果显示：恩格列净、坎格列净、达格列净均可使主要心血管不良事件（MACE）的相对发生风险明显降低。
且现有研究证实，SGLT-2 抑制剂在预防和治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）中具有可靠疗效。DAPAHF 研究显示无论是否伴有 T2DM，达格列净均可减少 HFrEF 患者心血管死亡或 HF 恶化的发生风险[11]。EMPEROR-Reduced 研究显示，恩格列净可显著降低 HFrEF 患者主要终点事件发生率，而且无论是否合并 T2DM，恩格列净治疗组获益幅度均相同[12]。
此外，在 T2DM 患者中，坎格列净、达格列净和恩格列净对肾功能有良好的影响。
DAPA-CKD 研究结果显示，与安慰剂组相比，达格列净治疗组患者肾功能恶化、肾脏或心血管死亡等主要复合终点事件减少 39%，次要终点事件之一的全因死亡率降低 31%，而且无论患者是否合并糖尿病，达格列净治疗的获益幅度相同[13]。
SGLT-2i 单独使用时不增加低血糖发生的风险，联合胰岛素或磺脲类药物时，可增加低血糖发生风险。
主要的不良反应：
生殖泌尿道感染，多数为轻度到中度感染，抗感染治疗有效[14]。
用法用量：
来源：2020 AHA《降低 2 型糖尿病患者心血管风险新型疗法的专家共识决策路径》解读:降糖更要护心
四、两者能否联用？
虽然到目前为止，还没有联合使用 SGLT-2 抑制剂和 GLP-1RA 对心血管预后影响的研究，但从作用机制和临床疗效来看，SGLT-2 抑制剂和 GLP-1RA 二者的降糖机制具有互补性，非降糖作用具有叠加性，两药联合使患者得到心血管获益也应是合理的。
目前欧洲和美国的 T2DM 管理指南均有联合使用 SGLT-2 抑制剂和 GLP-1RA 的降糖治疗方案推荐。
但我国尚未开展 SGLT-2 抑制剂和 GLP-1RA 联合治疗的适应证研究，另外，两种药物的联合应用也可能会增加患者的经济成本。因此，如需二者联用，建议征得患者知情同意[15]。
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>>2020 年 AHA《降低 2 型糖尿病患者心血管风险新型疗法的专家共识决策路径》解读:降糖更要护心
编辑 | 圆脸大侠
题图 | 站酷海洛
投稿 | drugs@dxy.cn
参考文献
[1]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].中华内分泌代谢杂志,2021,37(04):311-398.
[2]American Diabetes Association.Standardsof Medical Care in Diabetes-2021[J].Diabetes Care,2021,44(Suppl 1):S1-S232.
[3]孙艺红, 陈康, 等. 糖尿病患者合并心血管疾病诊治专家共识[J] . 中华内科杂志, 2021, 60(5) : 421-437.
[4]Efficacy and safety of exenatide inpatients of Asian descent with type 2 diabetes inadequately controlled withmetformin or metformin and a sulphonylurea[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2009,83(1): 69‑76. DOI: 10.1016/j.diabres.2008.09.037.
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[12]Effect of empagliflozin on the clinicalstability of patients with heart failure and a reduced ejection fraction:theEMPEROR-Reduced trial[J].Circulation,2020.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051783.
[13]Dapagliflozin in patients with chronickidney disease[J].N Engl JMed,2020,383(15):1436-1446.DOI:10.1056/NEJMoa2024816.
[14]钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂临床合理应用中国专家建议[J].中国糖尿病杂志,2016,24(10):865-870.
[15]2020年美国心脏病学会《降低2型糖尿病患者心血管风险新型疗法的专家共识决策路径》解读:降糖更要护心[J].中国全科医学,2021,24(05):509-516.
