我院收治了一例急性脑梗患者，静脉溶栓治疗后，次日复查头颅 CT 发现左侧基底节区出血。进一步检查发现，患者存在脑小血管病（CSVD），增加了溶栓后出血转化（HT）的风险。
病例回顾
66 岁男性，急性起病。患者于 1 小时 45 分钟前突发言语不清，口角歪斜，伴右侧肢体无力、活动障碍，无头晕头痛、恶心呕吐，无肢体抽搐，遂就诊于我院急诊。
既往有高血压病史，血压控制不详。急诊头颅 CT：颅内多发缺血腔梗灶。
两侧半卵圆中心、右侧基底节区多发缺血腔梗灶
考虑患者此次发病为急性脑梗塞，且目前处于静脉溶栓时间窗内，完善相关检查，排除溶栓禁忌后，予静脉标准剂量阿替普酶溶栓治疗。
随即完善头颈部 CTA + CTP 检查：颅内外血管多发斑块形成伴管腔轻度狭窄，无血管内治疗指征。严密监测 24 小时，期间患者无新发症状出现，血压正常。
右侧颈外动脉起始段管壁局部软斑，伴管腔轻度狭窄，两侧颈内动脉 C4-7 段管壁多发钙化小斑块，伴管腔轻度狭窄；右侧半卵圆形中心及右侧侧脑室旁缺血灌注异常，存在缺血半暗带
次日复查头颅 CT 提示左侧基底节区出血！
进一步完善头颅 MRI + MRA：左侧脑室旁脑出血伴双侧脑室后角积血；双侧脑室旁及半卵圆中心急性梗死；右侧半卵圆中心及右侧基底节区软化灶，脑白质脱髓鞘改变；头颅 MRA 示颅内动脉硬化改变，未见明显狭窄闭塞。
寻找出血转化的原因
患者无静脉溶栓禁忌症，溶栓过程及溶栓后患者无头痛、恶心呕吐、肢体偏瘫加重等新发症状出现，血压控制可，24 小时内未使用任何抗栓药物，且患者各种实验室检查未见明显异常值。
因此，考虑可能是其他原因增加了患者溶栓后出血转化的风险。随后进一步发现：患者多模 MR 上提示存在典型的脑小血管病影像学征象。
脑白质病变 (左）血管周围间隙（右）
腔隙性脑梗死
脑微出血
脑小血管病（CSVD）：是一种脑微循环受损并导致脑深部白质和灰质的血流低灌注，从而引起临床、认知、影像学及病理表现的一系列综合征，是老年人中普遍存在的一种神经系统疾病 [1]。
CSVD 影像表现
在 MRI 影像学上 CSVD 主要表现为：新发小的皮质下梗死、可能血管起源的腔隙、可能血管起源的白质病变 (white-matter hyperintensities，WMHs)、血管周围间隙（peripheral vascular space，PVS）、微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和脑萎缩六大征象 [8-9]。
研究表明，腔隙性梗死占全部缺血性卒中病因的 42.3%， 80 岁以上老年人群脑白质高信号（WMH）检出率高达 94%，脑微出血（CMB）检出率高达 36%[2]。
随着神经影像学的发展，越来越多的急性缺血性卒中（AIS）患者影像学上检出白质病变、微出血等脑小血管病征象，且大多数患者无明显的临床症状，容易被临床医生所忽视。
CSVD 与溶栓后出血转化的关系
CSVD 不仅与老年卒中患者的结局预后密切相关，其在中青年缺血性卒中患者的发病过程中也起到至关重要的作用。
对于同时合并 CSVD 的 AIS 患者，静脉溶栓的安全性及有效性成为近年来研究的热点。目前研究最多的为脑白质病变及脑微出血对 AIS 患者的影响。
WMHs 对溶栓后出血转化的影响
WMHs 对 AIS 静脉溶栓的影响经历了一个发展阶段。
最初研究提示：WMHs 与溶栓患者症状性脑出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）及改良兰金评分（mRS）无相关性。
Demchuk 等研究 [10] 指出在 rt-PA 治疗组中，患有广泛性 WMHs 患者的 sICH 的绝对风险为 14.3%。然而，这种风险在治疗组和安慰剂组患者中没有统计学差异。rt-PA 和安慰剂组之间出现 sICH 的风险没有显著差异。同时该研究也指出，溶栓患者合并重度 WMHs 与短期不良预后无明显相关性！
而随后有大量研究提示：WMHs 是溶栓患者 sICH 及 3 个月预后不良的独立危险因素且 WMHs 的量化能更好反映对溶栓患者的影响。
一项纳入 11 项研究 [11]，包括 7194 例接受静脉 rt-PA 治疗的 AIS 患者的 Meta 分析，与头颅 CT 筛查无 WMHs 的患者相比，存在 WMHs 患者静脉溶栓后 sICH 的风险更高（OR：1.55; 95%CI：1.17～2.06，p = 0.002）。
在患有重度 WMHs 的溶栓患者中，sICH 风险更高（OR：2.53; 95%CI：1.92～3.34，p <0.0001）。
对这些研究的汇总分析表明，WMHs 组卒中后 3～6 个月预后不良的几率显著升高（OR：2.02; 95%CI：1.54～2.65，p <0.0001），调整混杂因素后，WMHs 仍然是预后不良的独立预测因子。
CMBs 对溶栓后出血转化的影响
CMBs 对静脉溶栓后 HT 的影响，国内外相关研究众多且结果存在差异。
一项的 Meta 分析表明 [12]，CMBs 存在与静脉溶栓后任何 ICH 或 sICH 的发生无明显相关性。而另一部分研究将 CMBs 进行量化分析，发现 CMBs 的数量增加与发生任何 ICH、sICH 的风险之间存在显著关系。
一项研究 [13] 显示，对于存在 CMBs 患者，AIS 溶栓治疗后功能预后较差的风险增加，需要进一步研究来确定风险是否超过再灌注治疗的预期效益。
因此，2018AHA/ASA 急性缺血性卒中早期治疗指南 [14] 指出，既往 MRI 显示有少量（1～10 个）微出血者，如果其他方面都适合溶栓，静脉阿替普酶是合理的；既往 MR 显示有大量（＞10 个）CMBs 者，静脉阿替普酶出现 sICH 的风险升高，溶栓获益不确定。
CSVD 的总体负荷评分量表
目前的研究数据大多仅关注某一种 CSVD 表现对于 AIS 静脉溶栓结局的影响，并未综合评估 CSVD 作为一个整体对 AIS 静脉溶栓治疗的影响。
鉴于患者可能同时存在 2、3 种甚至更多亚型的 CSVD，Staals[15] 等人提出了 CSVD 的总体负荷评分量表，来进一步整体评估 CSVD 的全脑负担。
有研究表明 [16]，CSVD 总体负荷是 AIS 静脉溶栓后预后不良的影响因素，CSVD 总体负荷评分是临床实践中可行的评分并能提供有用的临床信息。
目前，缺乏研究 CSVD 总体负荷与静脉溶栓后 HT 的关系的数据，我们最近的研究提示：CSVD 总体负荷严重程度与 AIS 患者溶栓后 HT 密切相关，合并重度 CSVD 的患者出血转化率高，是溶栓后 HT 的独立危险因素。这为我们以后的研究提供了方向，需要在未来的研究中进一步探索。
总结
合并重度脑白质病变的患者更容易导致溶栓后 ICH 甚至 sICH 以及患者不良预后的发生。
脑微出血的严重程度与溶栓后 sICH 及短期神经功能不良预后有关。
将 CSVD 的总体负担进行一定的量化，评估其全脑的严重程度可能更有助于 AIS 患者的危险分层，最大程度预测溶栓后 HT 和评估临床预后。但目前相关研究较少，CSVD 总体负荷与静脉溶栓的关系有待在以后的研究中进一步明确。
参考文献：
[1] Wardlaw J M, Smith C, Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: insights from neuroimaging[J]. Lancet Neurol, 2013, 12(5):483–497. DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70060-7.
[2] 中华医学会神经病学分会, 中国脑小血管病诊治共识 [J]. 中华神经科杂志, 2015, 48(10):838-844. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.10.004.
[3] Staals J, Makin S D J, Doubal F N, et al. Stroke subtype, vascular risk factors, and total MRI brain small-vessel disease burden[J]. Neurology, 2014, 83(14):1228-1234.DOI: 10.1212/WNL.0000000000000837.
[4] Hilal S, Mok V, Youn YC, et al. Prevalence, risk factors and consequences of cerebral small vessel diseases: data from three Asian countries[J]. Neurol Neurosurg Psychiatry, 2017, 88(8):669-674. DOI: 10.1136/jnnp-2016-315324.
[5] Charidimou A, Pantoni L, Love S .The concept of sporadic cerebral small vessel disease: A road map on key definitions and current concepts[J]. Int J Stroke, 2016, 11(1): 6-18.DOI: 10.1177/1747493015607485.
[6] Norrving B. Evolving Concept of Small Vessel Disease through Advanced Brain Imaging[J]. Stroke, 2015, 17(2): 94-100. DOI: 10.5853/jos.2015.17.2.94.
[7] Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J]. Lancet Neurol, 2010, 9(7):689–701. DOI: 10.1016/S1474-4422(10)70104-6.
[8]Wardlaw JM, Smith C, Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: insights from neuroimaging[J]. Lancet Neurol, 2013, 12(5): 483-497. DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70060-7.
[9] Wardlaw J M, Smith E E, Biessels G J, et al. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration[J]. Lancet Neurol, 2013, 12(8):822–838. DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70124-8.
[10]Demchuk AM ,Khan F,Hill MD. Importance of leukoaraiosis on CT for tissue plasminogen activator decisionmaking: evaluation of the NINDS rt-PA Stroke Study.[J].Cerebrovasc Dis,2008,26(2):120-125.DOI: 10.1159/000139658.
[11] Charidimou A, Pasi M, Fiorelli M, et al. Leukoaraiosis, Cerebral Hemorrhage, and Outcome After Intravenous Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke: A Meta-Analysis (v1)[J]. Stroke, 2016, 47(9):2364-2372. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.014096.
[12] Shoamanesh A, Kwok CS, Lim PA,et al.Post thrombolysis intracranial hemorrhage risk of cerebral microbleeds in acute stroke patients: a systematic review and meta-analysis[J]. Int J Strok, 2013, 8(5): 348–356. DOI: 10.1111/j.1747-4949.2012.00869.x.
[13] Cai J, Fu J, Yan S, Hu H, et al. Clinical outcome in acute ischemic stroke patients with microbleeds after thrombolytic therapy: A meta-analysis[J]. Medicine, 2015, 94(52):e2379. DOI: 10.1097/MD.0000000000002379.
[14] Furie K L, Jayaraman M V. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke[J]. Stroke, 2018, 49(3):509-510. DOI: 10.1161/STROKEAHA.118.020176.
[15] Staals J, Makin S D J, Doubal F N, et al. Stroke subtype, vascular risk factors, and total MRI brain small-vessel disease burden[J]. Neurology, 2014, 83(14):1228-1234.DOI: 10.1212/WNL.0000000000000837.
[16] Arba F, Inzitari D, Ali M, et al. Small vessel disease and clinical outcomes after IV rt-PA treatment. Acta Neurol Scand[J]. 2017, 136(1):72–77. DOI: 10.1111/ane.12745.
