本文作者 | 中南大学湘雅二医院：舒龙 胡春宏 胡雨松
近日，钟鸣、周正、吉芳三位援鄂专家在采访中表示， 虽然目前大部分新型冠状病毒感染患者症状较轻，但是部分患者会早期病情较轻，后期突然加重，最终死于多器官功能衰竭，而加重的原因主要是“炎症风暴”。
所谓炎症风暴，学术上的名称是 细胞因子风暴，是由感染、药物或某些疾病引起的免疫系统过度激活， 一旦发生可迅速引起单器官或多器官功能衰竭，最终威胁生命。
细胞因子风暴在SARS、MERS和流感中都是导致患者死亡的重要原因， 在本次疫情中，细胞因子风暴也是引起许多患者（特别是年轻患者）死亡的重要原因。因此，本文将讨论新型冠状病毒是如何引发细胞因子风暴，而医生需要怎样诊断和治疗。
什么是细胞因子风暴？
细胞因子主要包括干扰素（IFN）、白细胞介素(IL)、趋化因子(chemokines)、集落刺激因子(CSFs)、肿瘤坏死因子(TNF)，这些细胞因子由某些免疫细胞分泌，它们的作用有些是促进炎症的，有些抑制炎症的。
促炎因子的作用是激活和招募其它免疫细胞，而后者分泌更多细胞因子，激活和招募更多的免疫细胞，如此形成了一个正反馈循环， 当免疫系统因感染、药物、自身免疫性疾病等因素过度激活时，可能会分泌大量促炎因子导致正反馈循环会突破某个阈值而无限放大，最终形成细胞因子风暴。
细胞因子风暴这个概念第一次出现是在1993年“移植物抗宿主病（GvHD）”[1]，GvHD是移植物中的免疫细胞将宿主视为异物，攻击宿主细胞的行为。后来人类逐渐发现 病毒（如SARS病毒、MERS病毒）、细菌感染也可以引起细胞因子风暴，而这时候攻击宿主细胞的，主要是患者自身的免疫细胞[2]
1918年，造成5000万-1亿人死亡的西班牙大流感有大量年轻成年人死于细胞因子风暴[3]。2003年，SARS席卷中国时，细胞因子风暴也是导致许多患者死亡的直接原因[4]。2009年，甲型H1N1感染导致的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者中可观察到过度的炎症表现，在这些患者中，是细胞因子风暴，而不是病毒本身导致了肺损伤[5]。
新型冠状病毒如何引发细胞因子风暴
研究表明，新型冠状病毒通过血管紧张素转化酶2（ACE2）进入细胞，因此高表达ACE2又容易进入的肺组织成为了新型冠状病毒的主要入侵对象。
病毒进入肺部后，免疫系统派出大量免疫细胞前往肺组织杀敌，如此形成了肺炎，患者表现为发热、咳嗽、呼吸困难。但是这些免疫细胞因为能力不够无法准确歼灭病毒，只能无差别轰炸，并招募更多的免疫细胞前来杀敌，越来越多的免疫细胞和细胞因子聚集。
一旦形成细胞因子风暴，免疫系统不一定能杀死病毒，但是肯定会杀死大量肺的正常细胞，严重破坏肺的换气功能，在肺部CT上表现为大片白色，即“白肺”，患者会呼吸衰竭，直至缺氧死亡。
除了肺部，ACE2在人体中还高表达于 血管内皮细胞、心脏、肾脏、肝脏、消化道等器官，所有表达ACE2的组织器官都可能是新型冠状病毒与免疫细胞的战场。
病毒攻击消化道，会使患者腹泻、恶心，还会造成粪-口传播，因此人们应该注意勤洗手，减少聚餐，注意饮食卫生[8]。攻击肾脏，患者表现为蛋白尿、血肌酐升高等肾功能不全症状，因此住院患者应注意检测肾功能，尽早保护肾脏功能[9]。
新型冠状病毒感染的ICU患者并不都是急性呼吸窘迫综合征， 还有休克、急性心肌损伤、心率失常、急性肾损伤等并发症[7]，患者死因也不仅是呼吸衰竭， 许多死亡病例是死于心脏、肾脏、肝脏衰竭，而令这些脏器受损的主要原因就是病毒诱发的细胞因子风暴。
1月24日，《柳叶刀》发表了一篇武汉大学中南医院41名新型冠状肺炎的回顾性研究，该研究的重症率32%，死亡率15%，相较武汉整体4%的死亡率明显更高，其中可能的原因是这批患者发生细胞因子风暴的比例更高，导致整体预后更差。
事实上，在该研究中，重症患者相比轻症患者，血浆多种促炎因子（IL2、IL7、IL10、GSCF、IP10、 MCP1、MIP1A、TNFα）表达水平明显更高，而 这些炎性指标提示重症患者发生了细胞因子风暴[10]。
细胞因子风暴如何诊断？
细胞因子风暴的诊断主要依赖检测血液中的炎性因子有无升高。
然而，实际上不同的病毒并不是通过完全一样的机制引发细胞因子风暴，所以会引起不同的细胞因子变化。
比如SARS相关的细胞因子风暴主要与IL1B、IL6、IL12、IFNγ、IP10 以及MCP1相关，MERS冠状病毒引起的细胞因子风暴主要与IFNγ、TNFα、IL15 和IL17相关。
而新型冠状病毒的表现又不一样，在上文提到的研究中，武汉中南医院的医生发现重症患者的血液中IL2、IL7、IL10、GSCF、IP10、 MCP1、MIP1A、TNFα均明显升高，并以此推测这些重症患者发生了细胞因子风暴[10]。
因此， 对新型冠状病毒感染的疾病中细胞因子风暴的诊断标准仍需进一步研究。
细胞因子风暴如何治疗？
细胞因子风暴的治疗关键是早发现、早治疗。
治疗方式主要分为三个方面：（1）消除引起细胞因子风暴的病原体；（2）抑制炎症反应；（3）支持治疗。
针对新型冠状病毒的特效药仍在临床试验中，比如近段时间报道最多的瑞德西韦，但是临床试验仍需数月才有结果[11]，现在临床医生用的最多的抗病毒药物仍是奥司他韦（一种治疗流感的经典药物）。
目前，直接降低细胞因子风暴最常用、最有效的药物仍是糖皮质激素。对广东401名SARS患者的回顾性分析表明，在重症SARS患者中使用糖皮质激素可以降低病死率和缩短住院时间[12]。
《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案-第5版》也提出， 针对重型、危重型病例，可根据患者呼吸困难程度、胸部影像学进展情况，酌情短期内（3-5天）使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1-2mg/kg*d。
2月7日发表在《JAMA》的一篇回顾性分析文章纳入了138名在武汉大学附属中南医院治疗的患者，相比非ICU患者，医生们对ICU的患者使用了更多的糖皮质激素来抑制炎症（72.2% vs 35.3%）；呼吸支持方面，ICU患者使用了高流量吸氧、无创通气、有创通气，并有4名患者用到了体外膜肺氧合（ECMO），而非ICU患者主要给予吸氧；绝大部分患者都用了抗病毒治疗，然后目前尚无特异性抗新型冠状病毒的药物，所以暂不详细说明[7]。
然而，值得注意的是， 糖皮质激素并不是用得越多越好。 糖皮质激素的应用会抑制人的正常免疫力，延缓对冠状病毒的清除。
近日，《柳叶刀》一篇对流感、SRAS和MERS的回顾性研究发现，既往在SARS、MERS病毒感染患者应用糖皮质激素，总体来看非但不能改善预后，反而引起了治愈延迟、继发感染、骨质疏松等问题，因此 建议临床不要使用糖皮质激素治疗新型冠状肺炎[13]。
但是实际上 重症患者使用糖皮质激素是利大于弊的，该研究得出这样的结论很可能是因为临床中存在糖皮质激素滥用的情况，导致不必要的副作用，最后中和了在重症患者中治疗的获益。因此 及时诊断细胞因子风暴，准确把握糖皮质激素的应用时机非常重要。
除了糖皮质激素，还有多种药物如免疫抑制剂可用于治疗细胞因子风暴。比如抗IL-6单抗（SILTUXIMAB托珠单抗），该药物已被FDA批准用于治疗CAR-T细胞疗法（一种新兴的治疗肿瘤的方法）引起的细胞因子风暴。
一篇对新冠肺炎的案例报道中发现，重症患者的IL-6水平明显高于非重症患者，提示 抗IL-6单抗理论上也可以用于治疗新型冠状病毒引起的细胞因子风暴。应用抗IL-6单抗的指征也更简单，只需检测患者血液中IL-6是否升高，在该案例中2个重症患者的血IL-6水平分别是413.6pg/ml、27.47pg/ml（正常为0.1-2.9pg/ml）[14]。
除了上述药物，既往研究表明还有其它药物可能对细胞因子风暴有效，包括：丙种球蛋白、PPARs（氧化物酶体增殖物激活受体）抑制剂、S1P1（鞘氨醇磷酸酯1）受体抑制剂、COX（环氧合酶）抑制剂、抗氧化剂、抗肿瘤坏死因子疗法等[15]。
总结
根据钟南山院士2月9日发表的对1099例新冠感染患者的分析报告，新型冠状病毒感染患者死亡率为1.36%，需要重症监护室护理的患者占5%[16]，也就是说大部分病例是症状较轻且预后较好的，然而细胞因子风暴仍是轻症患者中的隐患，早发现早治疗是消除这一隐患的最好办法。
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