预防颅内静脉窦血栓,华法林 or DOAC?

2020-01-17 09:51 来源:微信公众号 - dxy_neuro_today 作者:神经时间公众号
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颅内静脉和静脉窦血栓形成 (cerebral venous and sinusthrombosis,CVST) 可导致静脉窦狭窄及闭塞,从而引起静脉引流障碍,导致静脉高压,造成脑水肿、颅内压增高。

CVST 患者临床可表现为头痛、局灶性或全身性痫性发作、颅内压升高造成的视盘水肿及视力进行性下降,以及局灶性神经功能障碍。

对于 CVST,目前的治疗方案包括抗凝治疗、溶栓及介入干预。


溶栓治疗

我们先说说用的较少的方法。

1. 系统性静脉溶栓:

通过静脉滴注溶栓剂,经血液循环至颅内静脉窦内溶解窦内血栓,使静脉窦再通。

但静脉窦内血栓往往已经使静脉窦完全闭塞,缺少血液流动,病变局部溶栓药物浓度很低,效果不佳。

2. 静脉窦接触性溶栓:

将微导管通过股静脉入路置于血栓内,进行缓慢持续泵入尿激酶溶栓治疗,使尿激酶反复循环溶栓,理论上可以增加静脉窦再通率,缩短静脉窦再通的时间。

但操作复杂,具体用药剂量及时间尚无统一标准,需要较为频繁的影像学跟踪疗效。

介入干预

目前国内外均有切割血栓、球囊、保护伞及 solitaire 拉栓等方法机械碎栓。但证据来源于小样本的研究,患者病情及术者经验对疗效的影响均较大,需要谨慎考虑。

也有学者认为,对于正规抗凝治疗 >6 个月、慢性血栓、局部狭窄、症状无改善,远、近端压力差 >10 mm Hg(1 mm Hg = 0.133 kPa) 的患者,予以支架成形术,能够获得较好的临床预后。


抗凝治疗

目前对于 CVST,首选的方案依然是抗凝治疗。抗凝治疗虽然对于已经形成的血栓不能起到溶解作用,但是可阻止血栓延续发展,促进侧支循环通路开放,预防深静脉血栓和肺栓塞。

CVST 的预防,华法林 or DOAC?

CVST 的预防尤其重要。

  • 对于激惹性 CVST 患者(与一过性危险因素相关),维生素 K 拮抗剂抗维持 3-6 个月,目标 INR 为 2.0~3.0;

  • 对于非激惹性 CVST 患者,维生素 K 拮抗剂抗维持 6-12 个月,目标 INR 为 2.0~3.0;

  • 对于复发性 CVST 患者,CVST 后出现静脉血栓栓塞(VTE)的患者以及伴有高危血栓形成倾向的首发患者,可考虑终生抗凝,目标 INR 为 2.0~3.0;

维生素 K 拮抗剂,我们常用的华法林是 CVST 预防及治疗的主力军。

国内,对于这一药物又爱又恨。爱的是它价格便宜,疗效确切,恨的是需要长期监测凝血功能且效果容易波动,使医生和患者经常在疗效不足及出血风险中纠结。

直接口服抗凝药(DOAC),如直接凝血酶抑制药(达比加群)和 Xa 因子抑制药(阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班),与华法林相比具有起效快、半衰期短、药物间相互作用少、无需监测药物抗凝强度等显著优点。

但请注意,目前直接口服抗凝药适应证包括:

  • 静脉血栓栓塞(下肢深静脉血栓形成和肺栓塞,VTE)的预防;

  • 静脉血栓栓塞的治疗:

  • 非瓣膜病性房颤;

  • 房颤复律和射频消融;

  • 急性冠状动脉综合征(ACS);

  • 冠心病的二级预防。

而这里并不包括 CVST。

那么 CVST 的治疗,直接口服抗凝药能够取代传统的华法林吗? 

近期,JAMA Neurology 上的一篇研究或许能回答这个问题(NCT02913326)。


这是一项 RCT 研究,目的是比较达比加群酯与经剂量调整的华法林预防 CVST 患者复发的静脉血栓事件(Recurrent Venous Thrombotic Events,VTEs)的疗效和安全性。

研究时间为 2016 年 12 月 21 日至 2018 年 6 月 22 日,样本来自 9 个国家(法国、德国、印度、意大利、荷兰、波兰、葡萄牙、俄罗斯和西班牙)的 51 个中心,随访时间为 25 周。受试者为急性 CVST 的成人患者 120 例。

这些患者均在接受静脉注射肝素治疗 5-15 天后病情稳定(允许合并 CVST 导致的颅内出血),并排除有中枢神经系统感染或严重创伤。

实验组为的治疗方案为:达比加群,150 mg,口服 2/日;对照组为根据 INR 调整剂量的华法林口服,两组疗程均 24 周。

主要观察指标是研究期间出现新的静脉血栓栓塞(反复发作的 CVT、任何肢体的深静脉血栓形成、肺栓塞和内脏静脉血栓形成)或大出血。次要结果是脑静脉再通和临床相关的非主要出血事件。

研究结果提示使用达比加群与华法林抗凝的 CVST 患者,其复发 VTEs 的风险均较低,出血风险也相似。这提示达比加群和华法林对预防 CVST 患者复发 VTEs 均是安全有效。

作为一项随机对照研究,虽然有样本量较小、非双盲等先天设计缺陷,且受试者排除了恶性肿瘤及颅内感染等重症患者,影响了研究结果的部分外部一致性。

但是,其结果依然给了我们不少启示。直接口服抗凝药在 CVST 的治疗中,其安全性和有效性得到了很好的验证。

作为经典老药,华法林的黄金时期并未过去。在 CVST 的治疗舞台上,老药依然夺目,但新药也有自己的聚光灯。相信随着更多的循证证据出现,DOAC 必将为自己闯出新的舞台。

作者:东部战区总医院神经内科 刘锐

参考文献:

1. 静脉和静脉窦血栓形成诊治的多中心专家共识组. 颅内静脉和静脉窦血栓形成诊治的中国专家共识 [J]. 中华内科杂志, 52(12):1088-1091.

2. Ferro José M,Coutinho Jonathan M,Dentali Francesco et al. Safety and Efficacy of Dabigatran Etexilate vs Dose-Adjusted Warfarin in Patients With Cerebral Venous Thrombosis: A Randomized Clinical Trial.[J] .JAMA Neurol, 2019, undefined: undefined.

3. Ferro J M , Bousser M G , Canh?O P , et al. European Stroke Organization guideline for the diagnosis and treatment of cerebral venous thrombosis - endorsed by the European Academy of Neurology[J]. European Journal of Neurology, 2017.

4. 汤洁, 彭佳惠, 张梦媛, et al. 新型口服抗凝药物拮抗剂的研究进展 [J]. 中国临床保健杂志, 2019(1):130-134.
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编辑: 黄建琴

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