作为最常见的内分泌恶性肿瘤，甲状腺癌的发病率在近年呈现显著上升的趋势。甲状腺癌可以分为多种亚型，其中分化型甲状腺癌（DTC）占所有甲状腺癌的 90% ～ 95%，通常情况下 DTC 生长缓慢，传统手术治疗患者的 20 年生存率超过 90% [1]。但仍有部分患者会出现肿瘤复发、转移，且对放射性碘治疗无效，其 10 年生存率较低 [2]。而另一种甲状腺癌的亚型——甲状腺髓样癌（MTC）更是预后差，早期易发生转移 [3]。本文特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院的高力教授和南京医科大学附属肿瘤医院的张园教授共同分享甲状腺癌诊疗难点与进展，以飨读者。
高力 教授
主任医师、硕士研究生导师，浙江大学医学院附属邵逸夫医院头颈外科主任、浙江大学微创外科研究所副所长、浙江省（卫计委）甲状腺病诊治技术指导中心常务副主任；中国抗癌协会甲状腺癌专委会常委、中国抗癌协会头颈肿瘤专委会委员、中国研究型医院协会甲状腺分会信息-随访数据学组副组长；《中华外科杂志》通讯编委、《中华内分泌外科杂志》编委、浙江省抗癌协会头颈肿瘤专委会主任委员、浙江省医学会肿瘤外科学分会委员、浙江省医学会微创外科分会委员。
张园 教授
主任医师、副教授、硕士生导师，南京医科大学附属肿瘤医院头颈外科；江苏省抗癌协会甲状腺癌专委会主任委员、江苏省抗癌协会头颈肿瘤专委会副主任委员、江苏省医学会耳鼻咽喉头颈外科分会副主任委员；江苏省医师协会耳鼻咽喉分会副会长、江苏省医学会肿瘤学分会头颈学组组长；中国抗癌协会第二届甲状腺癌专委会常委、中国抗癌协会第八届头颈肿瘤专委会常委、中华医学会肿瘤学分会甲状腺学组委员、第二届 CTA 委员；擅长头颈部癌（甲状腺癌和鳞癌）手术为主的综合治疗， 尤其擅长头颈肿瘤根治术及术后缺损的修复重建。
细致入微——分子标记物助力甲状腺精准诊疗
高力教授：所谓精准诊疗，就是要对患者进行个体化、动态化的治疗。要实现个体化、动态化，就需要了解肿瘤。以甲状腺癌为例，需要在 DNA/RNA 层面，甚至是分子层面了解甲状腺癌的变化。浙江大学邵逸夫医院头颈外科一直关注相关领域的发展，已经联合基因检测公司对甲状腺癌的基因突变进行检测，通过 77 个位点的检测了解甲状腺癌的基因突变状态。结果发现，同样为甲状腺乳头状癌，甚至同为微小癌，不同患者的基因突变状态差异巨大。未来，要实现精准诊疗，分子标记物不可或缺。既往甲状腺癌的诊断主要局限于影像、病理组织形态，后来发展到血液、组织液等体液中的肿瘤相关蛋白，现在开始在 DNA/RNA 以及分子层面进行探索。不仅仅是甲状腺乳头状癌，甲状腺髓样癌同样如此，需要考虑患者的遗传背景，不同患者的基因突变状态可能也会出现不同的疗效、不同的副反应。未来精准诊疗时代，靶向药物的应用就需要基因检测的辅助，通过基因检测找到分子标记物，进一步影响临床决策，实现精准个体化治疗。
内外兼修——外科手术与内科治疗有机结合，探索甲状腺癌综合诊疗
高力教授：甲状腺癌的治疗需要内外兼修，这是非常重要的转变。近 40 年的临床经验告诉我，甲状腺癌的治疗，甚至是肿瘤的治疗需要的是综合性治疗。内科、外科有机结合，这就需要讨论有机结合的时机。很多时候靶向药物都是在等到患者无药可用的时候再用，这时就有学者提出来，为什么不能早用？如果知道患者的肿瘤是难治性肿瘤，为什么不尽早介入？相信随着分子检测技术的发展，靶向药物的应用时机会逐步前移。当然，目前尚需更多的临床试验来探索最为恰当的介入时机。首先需要解决的就是了解患者 DNA/RNA 层面的生物学事件，找到合适的靶点，进而通过更多大型的多中心临床试验进行深入的探索与实践。
从「新」出发——探索甲状腺癌新辅助治疗的未来
张园教授：由于大多数甲状腺癌对于放疗不敏感，且多数大型前瞻性临床试验主要关注晚期肿瘤的姑息治疗、补救治疗。因此甲状腺癌相关新辅助治疗相对匮乏。目前，中国和美国甲状腺学会（ATA）的甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南均没有关于分化型甲状腺癌（DTC）新辅助治疗手段的相关推荐。
而对于局部晚期甲状腺髓样癌，现有研究结果显示外放疗作用有限，不能显著改善预后。而甲状腺髓样癌对化疗同样不敏感，故也不推荐化疗用于甲状腺髓样癌新辅助治疗。靶向药物有推荐作为明显肿瘤负荷和进展性晚期肿瘤的系统治疗，但尚无用于新辅助治疗的依据。未分化甲状腺癌预后差，ATA 指南指出，对于原发肿瘤可切除的病人，首选手术治疗，术后行辅助放化疗。对于术前评估为无法完全切除的肿瘤，在无远处转移的情况下，可以进行新辅助放疗或联合化疗来期待手术机会的出现。
总体而言，新辅助治疗在晚期甲状腺癌中尚未有效开展，相信随着新药研发和新技术的发展，新辅助治疗能够使一部分原本被认为失去手术机会的患者重新获得手术根治的机会。当然，如何选择合适的患者、寻找有效的药物、制定合理的新辅助治疗方案仍需进一步探索。
百花齐放——多种靶向药助力放射性碘难治性 DTC
张园教授：分化型甲状腺癌约 6% ～ 20% 的患者会发生远处转移，其中三分之一的患者不能浓聚或保留足够的小剂量放射性碘（RAI）以达到治疗效果，进而导致甲状腺癌相关死亡。分化型甲状腺癌发生转移后的 10 年生存率，RAI 吸收患者大约是 56%，而无任何明显放射性碘吸收的患者仅 15% ～ 20%[4]。
2015 年，美国甲状腺协会管理指南对成人患者甲状腺结节和甲状腺癌放射性碘抵抗 DTC 进行分类（RAIR），主要分为四种：①恶性/转移组织从来没有浓聚过 RAI；②肿瘤组织在先前有 RAI 浓聚的证据，后失去了浓聚 RAI 的能力；③RAI 集中在一些病灶中，但其他病灶不摄取；④尽管 RAI 浓度很高，但转移性疾病仍在进展。
目前对于进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）治疗方法较少，常规化疗疗效有限，且毒副作用显著。而基于对甲状腺癌生物学更深入的了解，靶向治疗得到了发展。索拉非尼（sorafenib）和仑伐替尼（lenvatinib）已经获得美国 FDA 和欧洲 EMA 批准，用于治疗 RR-DTC。索拉非尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（multi-target tyrosine kinase inhibitors，MKI），在多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，索拉非尼组较安慰剂组延长中位无进展生存期（PFS）（10.8 个月 vs 5.8 个月，P < 0.0001）[5] 。而仑伐替尼同样是一种 MKI，其Ⅲ期临床试验中对比安慰剂，仑伐替尼显著延长中位 PFS（18.3 个月 vs 3.6 个月，P < 0.001）[6] 。靶向药物治疗 RR-DTC 常见的副作用包括高血压、腹泻、手/足皮肤反应、皮疹、疲劳、黏膜炎、食欲不振、体重减轻。一些 MKI 可能出现非常严重的不良事件，如心律失常等。临床应用过程中需要定期对患者进行评估，以便尽早发现毒性反应，并及时进行干预。
TKI 还可能通过重建甲状腺癌细胞的摄碘能力来逆转碘抵抗。一项对 20 例放射性碘治疗失败的 DTC 患者的研究显示，先期接受 4 周 selumetinib 治疗后，放射性碘成像显示碘摄取能力显著增加，最终有 8 例患者（40%）接受 碘-131 治疗后，5 例 RP, 3 例 SD。但是对于逆转或增敏后再行放射性碘治疗仍需进一步研究 [7] 。
振奋人心——国产原研的安罗替尼治疗甲状腺髓样癌，进口靶向药不再是唯一期待
高力教授：众所周知，甲状腺髓样癌是甲状腺癌中恶性程度较高的瘤种，目前治疗手段非常有限。不同于分化型甲状腺癌，可以通过碘-131 放射治疗。甲状腺髓样癌只能选择手术治疗， 而手术也不能完全解决问题。
令人振奋的是，国产原研的多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼在甲状腺髓样癌进行了探索，打破西方国家在该领域对中国的限制。首先，安罗替尼治疗甲状腺髓样癌的临床试验让不能手术的晚期难治性患者有了更多期待；其次，临床可以结合相关的研究结果综合考虑，针对性选择治疗方案，让患者避免无效的治疗。未来，结合生物标志物的探索，希望正大天晴公司能够研发出更多更好的药物，临床医生也能够内外兼修，为患者谋福利。
张园教授：对于甲状腺髓样癌的靶向治疗，国外已经有 vandetanib 和 cabozantinib，但尚未在中国上市。可喜的是，我国自主研发的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼已经获批上市。安罗替尼主要抑制靶点包括血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor ，FGFR）、c-Kit 等。2019 年 ASCO 年会以壁报讨论的形式报道了安罗替尼治疗晚期 MTC 的双盲、安慰剂对照的临床试验 ，共计入组 91 例无法手术的局部晚期或转移性 MTC 患者，按照 2:1 的比例分别入组安罗替尼组（62 例）与安慰剂组（29 例），主要研究终点是 PFS。结果显示，安罗替尼较安慰剂显著延长 PFS（20.67 个月 vs 11.07 个月，HR 0.53，95%CI 0.30～0.95，P = 0.0289，图 1），同时客观缓解率（ORR）也达到 48.39%（图 2）。安全性分析显示安罗替尼安全性和耐受性良好，试验中不良事件和严重不良事件发生率均与安慰剂组无显著性差异。血液毒性、出血、QT 间期延长等临床影响较大的不良事件发生率低、程度较轻，停药率低。
图 1 安罗替尼对比安慰剂治疗局部晚期或转移性甲状腺髓样癌 mPFS 结果
图 2 安罗替尼对比安慰剂治疗局部晚期或转移性甲状腺髓样癌疗效比较
总体来说，安罗替尼治疗晚期 MTC 的临床试验结果非常值得兴奋。作为国产原研小分子 TKI，不仅疗效不劣于国外同类药物，而且安全性和耐受性更好。非常期待安罗替尼能够尽快获得 MTC 适应证，让更多 MTC 患者获得更好的治疗。
参考文献
[1]BRENNER H. Long-term survival rates of cancer patients achieved by the end of the 20th century: a period analysis [J]. Lancet, 2002, 360(9340): 1131-1135.
[2]DURANTE C, HADDY N, BAUDIN E, et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(8): 2892-2899.
[3] 张 浩，张大林. 甲状腺髓样癌诊治难点及对策 [J]. 中国实用外科杂志,2019,39(3):225-230.
[4]DURANTE C, HADDY N, BAUDIN E, et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91(8): 2892-2899.
[5]BROSE M S, NUTTING C M, JARZAB B, et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial[J]. Lancet, 2014, 384(9940): 319-328.
[6]SCHLUMBERGER M, TAHARA M, WIRTH L J, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 372(7): 621-630.
[7]HO A L, GREWAL R K, LEBOEUF R, et al. Selumetinib- enhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer[J]. N Engl J Med, 2013, 368(7): 623-632.
