专家述评:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌引起的血流感染治疗及预后

2019-12-11 15:05 来源:丁香园 作者:卓雅玛丽
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近期 Infection 杂志(2019 年第 79 期)发表由 Alessandro Russo 等人研究的对意大利 7 个地区 12 家大型三级医院进行观察性研究分析多重耐药鲍曼不动杆菌 (MDR-AB) 引起的血液感染 (BSI) 的临床特点、治疗和结果,得出了意大利地区由 MDR-AB 引起的 BSI 的 14d 病死率为 61.2%,30d 病死率为 73.6%。既往手术,连续肾脏替代治疗,感染源控制不足和肺炎均与感染性休克的高风险独立相关。相反,感染性休克和 Charlson 合并症指数> 3 与 14 天病死率相关,同时,充分控制感染源和联合治疗与生存率相关。感染性休克,既往手术和含氨基糖苷类药物的方案与 30 天的病死率相关,而含多粘菌素的方案与存活率相关。该研究结果对于临床医生处理这种难以治疗的感染提供了有关的有用建议。在此对该文做一述评,供临床医生指导和学习。

鲍曼不动杆菌是 21 世纪临床重要致病菌。研究发现其具有快速获得和传播耐药性的能力,多重耐药、广泛耐药、全耐药鲍曼不动杆菌已呈世界性流行,成为全球抗感染领域的挑战。近年来随着广谱抗生素的广泛使用,多重耐药鲍曼不动杆菌(Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii,MDRAB)日渐增加,已成为最近臭名昭著的超级细菌之一。

MDRAB 是指对下列五类抗菌药物中至少三类抗菌药物耐药的菌株,包括:抗假单胞菌头孢菌素、抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素、含有β内酰胺酶抑制剂的复合制剂(包括哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦)、氟喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素。广泛耐药鲍曼不动杆菌(Extensively Drug Resistant A. baumannii,XDRAB)是指仅对 1~2 种潜在有抗不动杆菌活性的药物(主要指替加环素和/或多黏菌素)敏感的菌株。全耐药鲍曼不动杆菌(Pan Drug Resistant A. baumannii, PDRAB)则指对目前所能获得的潜在有抗不动杆菌活性的抗菌药物(包括多黏菌素、替加环素)均耐药的菌株。

鲍曼不动杆菌广泛存在于土壤、水、食物等自然环境中,生存力强,能耐受肥皂,无需特殊营养,健康人群中其定植率 40%,而在住院患者中其定植率更高。鲍曼不动杆菌可引起医院获得性肺炎、血流感染、腹腔感染、中枢神经系统感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染等。鲍曼不动杆菌感染病死率高,但目前我国仍缺乏由 MDR-AB 引起的 BSI 的病死率的大规模临床研究。

有报道指出鲍曼不动杆菌患者的感染率很高(55–83%),并且对耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌(CRAB)与不良结局相关。最常见的 CRAB 感染,即医院获得性肺炎(HAP)和血流感染(BSI)病死率可能接近 60%。该文共观察到 281 例由 MDR-AB 菌株引起的 BSI,其 14d 病死率为 61.2%,30d 病死率为 73.6%。这与 Freire 等人研究的由 MDR-AB 菌株引起的 BSI 的 7 天和 30 天病死率(分别为 71.7% 和 83.7%)相比稍低,但是总体上来说,由 MDR-AB 菌株引起的 BSI 的病死率非常高。而合并感染性休克患者的病死率更是超过 90%。

虽然在普通病房中可以看到 MDR-AB BSI,但是主要是发生在 ICU 病房。在一项研究中,高龄,既往使用氨基糖苷类,中央静脉导管(CVC)使用、ICU 血液系统恶性肿瘤患者和鼻胃管使用被确定为鲍曼不动杆菌感染发展的独立危险因素。一项针对实体瘤患者的研究报告也表明入住 ICU 是鲍曼不动杆菌菌血症的危险因素。而在一项针对 31 名鲍曼不动杆菌血培养阳性的患者的研究中发现长期入住重症监护病房和透析与鲍曼不动杆菌血源性感染风险相关。这些均说明了鲍曼不动杆菌引起的感染在 ICU 病房发生率及病死率高,这与 ICU 患者接受机械通气、侵入性操作、持续性 CRRT 治疗、抗菌药物暴露以及严重基础疾病等特殊性相关。

众所周知,细菌感染患者败血症的严重程度与预后相关。在一项评估 35 位鲍曼不动杆菌感染的癌症患者研究中发现严重的败血症增加结果不利的风险。而在一项研究中,多元分析揭示在诊断 XDR-ABC 感染时败血症性休克是 30 天病死率的危险因素,与该文研究一致,说明了败血性休克在 MDR-AB BSI 感染高病死率相关。

鲍曼不动杆菌血流感染常继发于肺部、静脉导管及腹腔感染。重症患者,鲍曼不动杆菌血流感染常存在身体其他部位的鲍曼不动杆菌的定植,故对非无菌部位分离的鲍曼不动杆菌应给予高度重视,特别是伴有血流感染临床表现时,应酌情根据当地耐药监测结果经验使用针对鲍曼不动杆菌感染有效的抗菌药物。碳青霉烯类药物曾经被认为是治疗 MDRAB 的一线选择,但近年来,随着 OXA 型碳青霉烯酶在全球的流行,鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药性逐年升高。

替加环素是一类新型甘氨酰环素类抗菌药物,是半合成的米诺环素的衍生物。虽然仅许可用于复杂腹腔内感染(cIAI),皮肤和软组织感染(cSSSI)以及社区获得性细菌性肺炎(CABP)感染,但目前已被广泛用于治疗 CRAB 引起的其他各种感染。世界各地报道 MDRAB 对替加环素的敏感性有明显差别,有的报道敏感性在 90% 以上,但也有报道称 MDRAB 对替加环素的耐药率为 66%,敏感率仅为 22%。国内部分地区监测发现,替加环素对亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌体外抗菌活性差,敏感率仅为 8.2%。该文研究联合治疗中的联合用药主要是碳青霉烯(占案例的 73.5%),而替加环素仅占案例的 34.5%,并未给出具体替加环素对 MDR-AB BSI 感染的治疗效果。然而,替加环素具有药代动力学问题,例如血浆水平低,限制了其在 BSI 中的使用。最近的一些研究和荟萃分析得出了令人沮丧的结果,对于 CRAB 并不赞成使用替加环素,因为加重了替加环素耐药性。Aristine 等比较用多粘菌素加碳青霉烯和多粘菌素加替加环素组合治疗对 XDRAB 的患者的预后,发现对于替加环素的最低抑菌浓度大于 2 mg / L 时,多粘菌素加替加环素组合治疗会增加 XDRAB 菌血症患者的 14 天病死率。替加环素治疗鲍曼不动杆菌感染的可行性仍处于研究阶段,需要有更进一步的临床研究来证实其有效性。

临床上对于 MDRAB 感染的治疗,究竟采用单一治疗还是联合治疗以及抗生素的疗程等问题,有限的研究中还存在争议。尽管文献中没有证据表明联合治疗是 XDRABC 感染的最佳方法,但一些体外研究表明某些药物组合是协同的。近期,Wentao 等对多粘菌素与其他抗生素对鲍曼不动杆菌体外协同作用进行了系统评价,来自 26 个研究的 273 株菌株显示出多粘菌素加碳青霉烯用于治疗 MDR-AB 感染具有较高协同作用(80.6%)。联合治疗的目的是为了提高抗生素的疗效、通过降低药物剂量减少不良反应,以及防止耐药菌的产生。但目前无确切资料证实联合治疗可以减少耐药菌的产生,而且一些动物研究并不支持联合用药。西班牙学者通过豚鼠不动杆菌肺炎模型,比较亚胺培南单药或联合阿米卡星的药代及药效动力学。结果显示,亚胺培南联合阿米卡星后,最大血浆浓度和曲线下面积均下降,肺组织细菌浓度增加,无论是对亚胺培南敏感还是耐药的菌株都得出一致的结论,提示联合用药可能会减弱抗菌作用。联合治疗并不比单药治疗有效,MicalPaul 等在以色列、希腊和意大利的六家医院进行了一项随机对照优势试验发现在多粘菌素中添加美罗培南并不能改善严重鲍曼不动杆菌感染的临床失败率。

一项随机研究多粘菌素和多粘菌素加利福平治疗严重的 XDR-ABC 感染患者,两种治疗方法的病死率并没有发现差异。但是相关研究并不总是与 MDR-AB 菌株引起的菌血症有关,其中还包括一系列不同的严重感染,如呼吸机相关性肺炎。该文得出的结论联合治疗与 14 天生存率较高相关,但与单药治疗相比,与 30 天生存率并无显著差异,虽然结论与其他研究有争议,但他们研究人群主要为菌血症患者,对于 MDR-AB 菌株引起的 BSI 的治疗还是有一定的指导意义。

另外,文章还报道了多粘菌素单药治疗 MDR-AB 菌株引起的 BSI 具有更好的预后,含粘菌素的方案与存活率相关。尽管多粘菌素对 MDR-AB 菌具有良好的体外抗菌活性,但是强调单一疗法仍需要谨慎。荟萃分析也表明,几种抗生素与多粘菌素结合可以体外协同对抗鲍曼不动杆菌作用。多粘菌素的最佳剂量在重症患者中使用的方法还不完善,肌酐清除率和肾脏替代疗法的类型影响显着的血清药物水平,使其难以确保多粘菌素的治疗浓度。多黏菌素包括多黏菌素 B(polymyxin B)和多黏菌素 E(polymyxin E,colistin),早在上个世纪 50 年代就被批准上市,该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高,对于老年人、肾功能不全患者特别需要注意肾功能的监测。

一项前瞻性的评估多粘菌素肾毒性的研究发现其急性肾衰竭的发生率为 14%。临床上使用较多的是多黏菌素 E,多黏菌素既可以口服和静脉注射,也可以雾化吸入。雾化吸入主要是为了减少全身用药所致的不良反应,并使肺部组织达到较高的药物浓度。国外有雾化吸入多黏菌素治疗 MDRAB 或 PDRAB 的小样本病例报道,在 7 个肺部感染的病例中,雾化吸入多黏菌素,并合用其他有效的抗生素,最终有 4 例治愈,2 例改善,1 例死亡(主要是感染性休克),未发生肾毒性及神经毒性。虽然发表雾化多黏菌素的经验是有利的,但大多都是基于回顾性非对照研究。

该研究还显示含氨基糖苷类药物的方案与 30 天病死率之间存在关联。但关于一项评估 1148 例细菌血症癌症患者的研究中发现,在实验中加入氨基糖苷联合治疗可显著降低死亡风险。可能是由于免疫功能低下的个体比一般人口使用联合疗法的好处更大。即使是很小的协同效应,在根除细菌和产生细菌的免疫反应能力较弱的患者也是重要的。但氨基糖苷类药物的肺通透性差,其肾毒性和高耐药率限制其全身使用,对于 MDRAB 型肺炎应该避免使用。

鲍曼不动杆菌血流感染抗菌治疗的疗程取决于感染严重程度、并发症、病原菌的耐药性。无植入物及免疫正常的单纯血流感染,祛除病灶是影响鲍曼不动杆菌血流感染疗效及预后的重要环节。所有血流感染患者,均应排查可能的来源。导管相关性感染,应尽可能拔除导管,特别是短期留置导管及分离菌株为耐药菌时。一定要保留导管的,若出现严重全身性感染、迁徙性感染或敏感药物治疗 72 小时以上仍存在感染表现的,应立即拔除。源头控制的作用的好处可能胜过了抗菌特殊组合疗法。对革兰阴性杆菌所致的导管相关性感染尚无抗菌药物封管治疗的推荐。对装有起搏器或植入性除颤器、人工心脏瓣膜的患者以及敏感抗菌药物治疗并拔除导管后仍表现为持续性菌血症和(或)发热的,应查找感染迁徙灶,建议行心脏超声检查,有条件可行经食道超声检查,以除外感染性心内膜炎。

MDRAB 已经成为肆虐全球「最麻烦」的致病菌之一,如何控制其流行是各国面临的共同难题。目前治疗 MDRAB 感染的抗菌药物十分有限,对于多粘菌素、替加环素的作用需要我们进一步评价。虽然该文研究存在一定的局限性,其由 MDR-AB 菌株引起的 BSI 的总发病率在所涉及的中心是非常不均匀的,且未常规评估这些菌株的潜在耐药机制,也没有进行体外增效组合。但是,研究结果为临床医生处理这种难以治疗的感染提供了有用建议。

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邓朝胜 教授

福建医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科医学博士、教授、主任医师、博士研究生导师,科研处副处长。师从我国著名呼吸与危重症医学家、中国工程院王辰院士。

现任中国医师协会呼吸医师分会全国青年工作委员会副主任委员;中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组委员;中国康复医学会呼吸康复专委会呼吸慢病康复学组副组长;福建省医院协会呼吸病学研究分会主任委员;福建省医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组组长;福建医科大学附属第一医院抗生素指导小组副组长等。

主要从事呼吸与危重症医学领域相关医疗、科研、教学、预防、康复等方面工作。临床工作中,始终坚持以病人为中心,学以致用!在有创-无创序贯机械通气治疗慢阻肺合并感染所致严重呼吸衰竭中的应用积累了丰富的临床经验。

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编辑: 高薇

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