是时候放弃对重症患者的血糖控制吗

2019-09-03 11:11 来源:微信公众号 - CCM_China 作者:重症医学公众号
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本文目的

总结当前重症患者血糖控制方案的研究进展。

近期成果

糖尿病患者与非糖尿病患者血糖目标与病死率的关系存在差异。对于糖尿病患者,通过测量糖化血红蛋白A1c (HgbA1c)来评估入院前血糖,有助于制定合适的血糖管理目标。对于非糖尿病患者和HgbA1c水平较低的患者,平均血糖升高与死亡风险增加独立相关。对于入院前血糖控制较差的患者,尚无明确的血糖管理目标。包括应激性高血糖比和血糖间隙在内的新指标已被证实,可用以描述急性和慢性糖尿病之间的关系。

总结

近期文献表明,对重症患者需应用“个性化”治疗方案来控制血糖,即了解入院前血糖情况,此方案在将在之后的介入试验中进行验证。

介绍

重症患者的血糖控制始于俄勒冈州波特兰市一家医院的心血管外科:一位有远见的外科医生在20世纪80年代末开始用胰岛素治疗糖尿病患者。随着时间的推移,数十年后,患者的病死率、感染风险及医疗成本均明显降低。2001年,来自比利时鲁汶(Leuven)的首个强化胰岛素治疗(IIT)的随机对照试验(RCT)在一群心脏术后的患者中展开。研究结果发现,强化胰岛素治疗能够显著降低患者病死率,这一结果引发人们对强化胰岛素治疗的兴趣。三年后,在综合外科ICU进行的非随机研究证实了Leuven的研究结果。但Leuven后期进行的队列研究,并未支持自己先前的研究结果。后期又进行了两个多中心RCT研究,因无阳性结果,被提前终止。这些研究结果之间存在差异的潜在原因之一是试验所用到的血糖介入装置价格昂贵且低血糖率较高。重要的是,Leuven的两项研究,静脉注射葡萄糖的量远远高于其他试验。NICE-SUGAR是一项有关于IIT的多中心研究,该研究纳入42家医院的6104名患者,研究发现IIT与传统血糖管理相比,患者的90天病死率更高。NICE-SUGAR发表后,改变了血糖控制指南,从“严格”血糖控制(目标为80 - 110 mg/dl)改为“适度”控制,血糖控制目标为140-180mg /dl。

为何会出现这种结果?我们如何解释这些不同研究结果之间的差异?难道重症患者的血糖无需监测,不需用胰岛素控制患者血糖了?

本文将尝试回答这些问题。分析为何后期对于Leuven的第一项研究的重复试验没有取得成功,以及NICE-SUGAR研究发表十年来,血糖控制方案的最新进展,推行血糖控制新规范,即对于重症患者个性化的血糖控制。本文它不会探讨导致血糖异常对重症患者不利影响的众多病理生理机制。若读者对此感兴趣,可关注最近将发表的两篇综述。

为何后期根据Leuven的第一个研究进行的重复性研究,未能取得成功?

单中心效应

呈阳性结果的研究均来自单个研究中心(Leuven两项研究以及一项在美国斯坦福德医院进行的非随机研究)。为什么这一点很重要?重症患者的血糖控制是一个复杂、动态的过程,需要动态监测、评估,在数天到数周内调整胰岛素的剂量。这种干预措施的成功,很大程度上取决于临床团队是否能够有效执行治疗方案,这种执行力需要培训、实践和领导。将这种干预措施与阿司匹林治疗急性心肌梗死进行比较,服用阿司匹林需要很高的依从性。表1描述了上述试验的介入组患者数量,以及在试验过程中介入组和对照组中至少出现一次严重低血糖(血糖<40 mg/dl)的患者百分比。在GLUCON-TROL,VISEP和NICE-SUGAR研究中,介入组人数少,这一点也会对研究结果产生影响,使得重复性试验没有获得成功。

低血糖

低血糖与重症患者死亡风险独立相关,这一发现已在许多观察性研究、Leuven和NICE-SUGAR研究中得到证实。无论是自发性低血糖还是胰岛素相关性低血糖,均与患者的死亡风险独立相关。值得注意的是,Leuven的第二项研究中,对于接受IIT治疗5天或更长时间的患者,至少有25%发生了一次严重的低血糖事件。正如高能量危机率所暗示的那样,低血糖症对脑损伤患者来说是非常有害的。

目标血糖范围内的时间短

在目标血糖范围内的时间(TIR)被认为是血糖控制的统一指标,因为它包含三个经常描述的“域”:高血糖、低血糖和血糖变异性。而这些都与重症患者的病死率独立相关。Chase和同事进行的单中心观察研究显示:目标血糖范围内的时间(TIR)超过70%,与患者的存活率独立相关。TIR超过50%,与较少的器官系统功能障碍独立相关。在斯坦福德医院的3247名患者中,TIR与无糖尿病患者的生存率独立相关,但在糖尿病患者未发现上述关联。来自美国犹他州山间健康中心的一项多中心观察性调查显示,TIR与糖尿病患者和非糖尿病患者的生存率均密切相关,但在非糖尿病患者中相关性更明显。

目前主要的IIT试验是以血糖80-110mg/dl为靶点,是否所有试验均能达到此目标? 目前只有一项涉及欧洲21个ICU、包含1078名患者的研究明确描述TIR。表2阐述了各个试验的TIR数据,TIR是根据标准正态分布表与报道的晨间血糖结果的中位数(四分位数范围)联合估算而得出的,结果表明:第一次Leuven试验TIR最高,NICE-SUGAR的TIR最低。

因此有理由认为,如果必须达到规定的血糖目标才能建立有益的干预效果,那么后续的重复性试验失败的原因在于其TIR较低。

“一刀切”是正确的做法吗?

根据一项RCT报告显示:由于特定的干预,病死率下降了4%。得出这一结果可能是由于试验中20%的患者病死率下降了25%,70%的患者病死率没有变化,剩下10%的患者死亡率增加了10%。IIT是否可能对参与试验的患者产生不同的影响?表3显示患者的基础血糖状态混淆了IIT的RCT结果的证据。

在不同情况下,糖尿病与无糖尿病患者相比,IIT干预治疗对无糖尿病患者的获益更大(或者在血糖较高的情况下危害更小)。

这些数据证实糖尿病状态影响血糖控制和重症患者病死率。本文的下一部分将探讨这一相关性。

糖尿病状况影响重症患者血糖控制与病死率的关系

在重症监护室(ICU)住院期间,糖尿病与非糖尿病患者的平均血糖与病死率之间存在明显差异。一些观察性队列研究结果证实, 在入住ICU期间,非糖尿病患者的平均血糖维持在80 - 110 mg / dl病死率最低。随着血糖升高,患者的病死率也随之增加。相比之下,对于糖尿病患者而言,平均血糖高于80 - 110 mg/dl与死亡率之间的关系“钝化”,甚至不存在此关系。目前还没有一篇RCT研究分析整个队列或按糖尿病状况分层后平均血糖与病死率之间的关系。

在一项回顾性队列研究中,对83个荷兰重症监护室(ICU)的128222名脓毒症患者进行了为期5年跟踪评估,以分析糖尿病状况与脓毒症或急性菌血症患者预后的相关性。对于入院时不存在严重高血糖的糖尿病患者,低血糖的发生与死亡风险是独立相关的。相反,对于入院时无糖尿病的患者,入院后高血糖和低血糖的发生与死亡风险的增加均独立相关。在317名鲍曼不动杆菌菌血症患者的队列中发现,平均血糖70 - 100 mg/dl与100 - 140 mg/dl分别为无糖尿病和糖尿病患者的最低死亡率。仅非糖尿病患者的血糖变异增加与死亡风险独立相关。

描述平均血糖与病死率之间关系的研究结果也表明,低血糖与重症患者的死亡密切相关,无论患者入院前是否患有糖尿病,在入住ICU期间平均血糖低于80mg/dl的患者病死率最高。最近发表的研究表明,糖尿病患者低血糖与死亡率的联系强于无糖尿病患者。

几项观察性队列研究表明,血糖变异大与非糖尿病患者的死亡风险独立相关。相比之下,有三项研究结果显示,对于糖尿病患者,较大的血糖变异与死亡风险之间没有关联;在另外一项研究中显示,血糖变异大与死亡风险之间存在着积极的联系,但该关联没有那些未患糖尿病的患者明显。近期发表的一项多中心观察性队列研究包含90644例脓毒症患者,其中有5127例应用胰岛素治疗的糖尿病患者,对其在入住ICU的24小时内进行血糖指标评估。研究结果显示,对于应用胰岛素治疗的糖尿病患者而言,当维持较高的血糖峰值时,校正后的院内病死率较低,而非糖尿病患者恰好相反。对于非糖尿病患者,血糖变异大与死亡风险的增加有关;相比之下,胰岛素治疗糖尿病患者,血糖变异与死亡风险之间没有关联。

重症糖尿病患者并不一致

急性和慢性血糖增高

Egi等人对415名澳大利亚重症监护室的糖尿病患者进行评估,以了解急性和慢性血糖增高与最终预后之间的关系。慢性血糖增高是以入院时糖化血红蛋白A1c(HgbA1c)水平为诊断标准。研究结果显示:存活者与非存活者的平均血糖或平均HgbA1c之间无显著差异。然而,对于HgbA1c较低的患者,入住ICU期间平均血糖升高与死亡风险增加相关,而对于HgbA1c较高的患者,平均血糖较低与死亡风险增加相关。这一具有里程碑意义的研究表明,对于入院前血糖控制较好的糖尿病患者,即HgbA1c较低的患者,其血糖与病死率之间的关系类似于非糖尿病患者;而对于入院前血糖控制不佳的糖尿病患者,在住院期间维持较高的血糖目标可能是适当的、合理的。

这些发现在一项包含1000名患者的单中心的研究中得到证实(22%的患者在入院前诊断为糖尿病)。该研究根据患者入院时的HgbA1c水平分层,结果显示入院后48小时内的血糖峰值与死亡率有关。对于无糖尿病或糖化血红蛋白(HgbA1c)低于6%的糖尿病患者,峰值血糖每增加18mg/dl,死亡风险就增加20%。对于HgbA1c 6 - 7%的患者,血糖峰值与死亡率之间存在正相关,但相关性并不显著。而HgbA1c大于7%的糖尿病患者,血糖峰值与死亡率之间无明显相关性。

重要的是,HgbA1c被认为是测量近期3个月内血糖的平均值,不受急性疾病的影响

描述重症急性和慢性血糖的新指标

日前,新兴的文献旨在描述急性和慢性糖尿病与不同病种的重症患者发病率以及病死率之间的关系。这些研究均使用入院时或入院前获得的HgbA1c水平来定义慢性糖尿病,并使用Nathan推导的公式将该值转换为慢性平均血糖值。“应激性高血糖比值”(SHR)定义为入院血糖与由HgbA1c推导得出的慢性平均血糖的比值。

“血糖间隙”定义为入院时血糖与HgbA1c推导得出的慢性平均血糖之间的差异。研究发现,慢性平均血糖增加与发病率和/或病死率密切相关,而入院时血糖增加仅与入院前血糖正常的患者的不良预后相关。

Roberts等人应用SHR描述入院血糖与院内病死率或ICU护理需求之间的关系。在多变量分析中,SHR(而非入院时血糖)与不良预后独立相关。该结论在另一项包含311名患者的研究中得到证实,此项研究于综合ICU进行,研究结果显示SHR与ICU病死率之间呈u形关系,最低点时SHR的四分位数为0.97 - 1.2。Yang等人在韩国针对经皮冠状动脉介入治疗的患者开展的大型多中心观察性队列研究也证实了这些发现,表明SHR与死亡、心肌梗死和中风的综合因素独立相关。Suh等人对急诊室中661名患者葡萄糖与糖化血红蛋白比值进行评估,在他们的研究中简称为GAR。结果显示GAR与院内死亡风险、入住ICU和机械通气需求独立相关,但入院时血糖与上述指标无相关性。台湾研究人员也进行了一系列的多中心研究,其中包含化脓性肝脓肿、社区获得性肺炎和心肌梗死等重症患者,旨在评估血糖间隙在不同重症患者中的作用。研究结果一致证实,血糖间隙(而非入院血糖)与不良结果独立相关,同时血糖间隙增加了严重程度评分(如APACHE II评分)评估预后的价值。最后,同一组研究人员评估了SHR和血糖间隙这两种指标,发现在309名急性缺血性脑卒中的急诊患者中,两者均与不良预后独立相关。

综上所述,相对而非绝对的高血糖与重症患者的发病率和病死率独立相关,糖尿病患者的血糖目标应以服药前的血糖状况为基础。利用护理站的测量仪来测定糖化血红蛋白含量将成为重要进展。

重症患者合适的血糖指标是多少?

对于糖尿病患者而言,血糖多高才算高?

澳大利亚研究者验证了一种假说,即允许性高血糖对糖尿病患者无害。在他们完成的两项“探索性”研究中,将40名接受“常规”治疗的糖尿病患者(血糖值维持在108 - 180 mg/dl之间)和40名接受“自由”治疗的糖尿病患者(血糖值维持在180 - 252 mg/dl) 进行比较。并将“相对低血糖”定义为与入院前血糖(根据入院时测量HgbA1c推导得出)相差30%以上。毫不疑问,常规治疗组患者相对低血糖发生率以及胰岛素用量均高于“自由”治疗组。此外,“自由”治疗组的患者中、重度低血糖发作次数较少,血糖变异较小。但这些研究不足以评估临床预后。因此,该研究小组最近发表了另外两项研究,研究对象数量明显增多。其中一项研究中,每组均包含350名患者,最终发现两组患者血清肌酐、白细胞计数、机械通气天数、入住ICU天数无差异。“自由”治疗组的平均血糖显著升高,低血糖发生率有降低的趋势。同时发现以高血糖为目标“自由”治疗组,患者病死率有上升的趋势,但并不足以证实干预措施与病死率之间的关系。第二项研究发现,两组患者的的心血管、肾脏和神经系统并发症的总体数量无差异。经亚组分析后显示,对于HgbA1c小于7%的患者,平均血糖升高、血糖变异增大与病死率之间存在相关性。

单中心概念验证研究

最近,在斯坦福医院完成了一项包含1979名患者的前后对照研究。该研究根据入院前血糖评估血糖指标对预后的影响。试验第1年时,所有患者都接受以90–125 mg/dl为血糖目标治疗。试验第2年时,无糖尿病或HgBA1C水平低于7%的糖尿病患者,血糖目标值为80–140 mg/dl。HGBA1C≥7%的糖尿病患者,血糖治疗目标为 110–160 mg/dl。研究结果显示低血糖发生率极低。对于无糖尿病患者,两年内预期病死率(使用APACHE IV预测病死率)无差异。然而,对于糖尿病患者,观察到的:第二年的预期死亡率显著下降,主要由于HGBA1C≥7%的糖尿病患者预期死亡率下降所致。

结论

显而易见,我们不应该放弃对重症患者的血糖控制。相反,我们需要一种更加细致的方法来调控重症患者血糖。大量的随机试验和观察性数据表明,需要放弃“一刀切”的方法。但目前尚未解决的重要问题包括:营养支持的作用及其与血糖控制的相关性;不同的糖尿病患者的(如病种、年龄和性别)血糖与临床预后的关系。

现有数据表明,对于未患糖尿病的患者以及那些入院前血糖控制良好的糖尿病患者,血糖目标应为80–140 mg/dl。对于入院前血糖控制不良的患者(HgBA1C≥7%),血糖目标尚不清楚,需要进一步研究来明确这一重要问题。现有的研究不足以揭示血糖与患者发病率和病死率之间的关系,同时未涉及血糖异常在病理生理方面对重症患者的不良影响的分析。

临床医生应将患者安全放在第一位。这就需要在进行胰岛素治疗时提高测量频率、不断监测,以降低低血糖发生。因此开发连续或半连续性的血糖测量装置将起到重要作用。

近期完成的一项多中心观察性研究发现,对于心血管病患者而言:接受“适度”胰岛素治疗(90–140 mg/dl)能够显著地降低低血糖的发生,病死率也低于那些接受“严格”胰岛素治疗的患者(80–110 mg/dl)。由经验丰富的团队利用高频测量方案实施血糖控制,可取得良好的临床效果。

河北大学附属医院重症医学科 吴佳骞翻译

重症行者翻译组

编辑: 黄建琴

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