在上篇中我们对 PK/PD 在革兰氏阴性细菌感染的危重病人的应用进行了相关介绍，接下来我们将针对常见的几种革兰氏阴性菌抗菌素的床旁的剂量优化事宜进行梳理，本篇对象为氨基糖苷类、氟喹诺酮类药物、磷霉素及多粘菌素。
一、氨基糖苷类
1、PK / PD 特征
氨基糖苷类是亲水化合物, 分子量约 400 Da，低的血浆蛋白结合率和小的 Vd, 其分布范围为 0.1-0.2L/kg，80% 经肾脏以原形排出。优化的 PD 参数为 Cmax / MIC ≥ 8-12。表现出抑制微生物再生长的抗菌素后效应（PAE）。
2、给药策略
指南建议每天一次性给药，以最大限度地提高疗效并最大限度地减少肾毒性。欧洲氨基糖苷类指南推荐庆大霉素或妥布霉素 3-8 mg / kg /天，阿米卡星 15-30 mg / kg /天，根据感染严重程度和患者因素疗程 ≤ 5 天，以尽量减少毒性。庆大霉素/妥布霉素的目标 Cmax 和谷浓度（Cmin）分别为 30-40 mg / L 和<0.5 mg / L，阿米卡星的目标 Cmax 和 Cmin 分别为 60-80 mg / L 和<2.5 mg / L。建议危重患者给药量为 30 mg / kg 阿米卡星和 8 毫克/kg 庆大霉素，将治疗限制在 ≤ 9 天可能使肾毒性风险显着降低。
3、特别注意事项
与需要 iHD 的慢性肾病患者相比，需要 iHD 的 AKI 患者可能具有更快的氨基糖苷类的 CL。
4、实用建议
高剂量氨基糖苷类治疗与 RRT 联合应用可提高 PK / PD 目标的获得率，使 Cmax / MIC ≥ 8-12，通过 RRT 使谷浓度<2.5 mg / L。推荐阿米卡星 30 mg / kg 和妥布霉素或庆大霉素 8 mg / kg。建议将阿米卡星的目标峰值定为 60-80 mg / L，并在 Cmin <2.5 mg / L 时再次给药。庆大霉素和妥布霉素的目标峰值建议为 30-40 mg / L，当 Cmin <0.5 mg / L 时再次给药。建议治疗持续时间 ≤ 9 天，一旦培养和敏感性允许，应停止氨基糖苷类治疗。对于 RRT 患者，延长间隔给药时间以达到目标峰值给药方式可能是合理的。根据目前关于 ECMO 中氨基糖苷类 PK 的文献，建议不做任何调整。
二、氟喹诺酮类药物
1、PK / PD 特征
大多数氟奎诺酮是中度亲脂化合物, 分子量约为 300 Da, 与血浆蛋白结合低, 约 20-40%。氟奎诺酮能够在细胞内穿透, 表现出高组织渗透率。ELF 中氟奎诺酮的 AUCELF 与 AUC 血清的比值在 1.6 至 2.7。在血浆生理 pH 时, 大多数氟奎诺酮呈分子状况, 有利于在发炎和未发炎的情况下渗透进入组织。氟喹诺酮类的 PK/PD 指标为 Cmax > 10 或 AUC / MIC > 125。危重病对氟喹诺酮类的 Vd 影响不大。
2、在治疗中的作用
经验性治疗感染，特别是呼吸道和泌尿道感染的常用选择。临床常使用氟喹诺酮类药物与β-内酰胺类抗菌素联合使用治疗铜绿假单胞菌。这种做法可能提供更广泛的应用范围，增加可能的协同效应。
3、给药策略
最近没有研究评估重症患者氟喹诺酮类药物的替代剂量策略。基于有限的 PK / PD 数据，氟喹诺酮治疗可能通过利用负荷剂量和高剂量对 MIC 高的病原菌进行优化，这种做法尚需要在临床研究中得到验证。
4、特别注意事项
接受 CVVH 的患者中，环丙沙星目标峰浓度 Cmax ≥ 10mcg / mL 和 AUC / MIC> 100 的最低达标率。蒙特卡罗模拟证明，CRRT 总体重增加的患者 PTA 较低，并且通过增加剂量或频率导致 PTA 增加，接受 CRRT 的患者可能应使用更高剂量的环丙沙星（每 8 小时 400 毫克）或 TDM。
5、实用建议
用氟喹诺酮治疗时应考虑当地的抗菌谱以指导治疗。环丙沙星和左氧氟沙星可用于治疗革兰氏阴性杆菌感染。大多数接受环丙沙星 400 mg 每日静脉注射三次的患者对易感病原体有优化的治疗暴露。左氧氟沙星目前研究的剂量高达 1000 毫克，每日一次，尚不太可能达到许多革兰氏阴性病原体的治疗性 PK / PD 比率。
三、磷霉素
1、PK / PD
磷霉素是一种的亲水性化合物，分子量 138 Da，蛋白质结合率 10%，Vd 为 0.2-0.4L / kg，t1/2 2.4 h。优化 PD 指标为%T>MIC ≥ 2:1。 磷霉素主要通过肾脏以原形排泄，CrCL <50 mL / min 时需要调整剂量。磷霉素钙口服时的生物利用度为 12%，因为它在酸性胃环境中被水解失活，磷霉素氨丁三醇则为 40%。在重症患者、脓毒性休克和呼吸衰竭的机械通气 ICU 患者中，Vd 可以增加 50%，Cmax 显著降低，CL 显著降低（2.06 L / h 与 7.2 L / h 相比）。磷霉素与其他针对耐药革兰氏阴性菌的药物联合应用已证明具有协同作用，并可改善动物模型中氨基糖苷类，糖肽类和两性霉素 B 的肾毒性。
2、在治疗中的作用
磷霉素有口服使用的磷霉素钙和用于静脉注射用途的磷霉素二钠。磷霉素氨丁三醇是一种亲水盐，具有改善的生物利用度。IV 制剂目前经常用于除美国外的其他国家的全身感染。
3、给药策略
治疗重症患者铜绿假单胞菌的磷霉素 IV 的蒙特卡罗模拟显示，为达到目标 PK / PD 目标，可能需要高达 24 g 的剂量作为延长输注（8 h）。
4、特别注意事项
磷霉素的 PK 特性会受到透析的显著影响，iHD 显示出将磷霉素水平降低了 61-68%，CL 速度为 75-116 mL / min 。在连续静脉 - 静脉血液滤过（CVVH）的情况下，30 分钟内的磷霉素 8 g IV 导致 Cmax 和 Cmin 与非 RRT ICU 患者甚至健康志愿者的血清水平相似。在 CVVH 期间，每 12 小时施用 8 g 磷霉素 IV 的方案，在整个给药间隔内 Cmin 超过 64 mg / L。
5、实用建议
用于治疗耐药菌的严重全身感染时，磷霉素 IV 是一种合理的选择。推荐重症患者使用高的负荷剂量，在最初的 24-48 小时内使用较高的维持剂量，然后根据使用尿肌酐收集的 CrCL 估计剂量方案。CRKP 时磷霉素 MIC ≦ 32 mg/L 考虑磷霉素; 剂量 4 g q4 h 静脉滴注。
四、多粘菌素
1、PK / PD 特征
多粘菌素属脂肽类抗菌素，亲水化合物，分子量平均约 1200 Da，55.9% 的蛋白结合率，有较小的 Vd，分布范围为 0.1-0.3,t1/2 1.38 -4.49 h。多粘菌素 E 主要从肾脏排出，多粘菌素 B 经肾脏和非肾性代谢；PK/PD 指标：fAUC/MIC。优化的多粘菌素 B 的 PD 指标为 AUC0-24/MIC,AUC0–2450ug- 100ug/MIC 1 mg/L，AUC0–24 ≥ 100 mg · h/liter 时易发生肾毒性。单纯静脉滴注多粘菌素时，渗透进入 ELF 和 CSF 的浓度较低。
2、在治疗中的作用
目前主要用于治疗耐药性革兰氏阴性菌。粘菌素 E 作为前药，以粘菌素甲磺酸盐的形式给药，其在体内水解成粘菌素（多粘菌素 E1 和多粘菌素 E2）。多粘菌素 B 作为活性药物给药。
3、给药策略
多粘菌素治疗窗较窄，稳态血浆浓度需要达到> 2 mg / L，低于此浓度，细菌很快重新生长；而谷浓度水平>3.33 mg/L 又是肾毒性的临界危险点。为此恰当的负荷剂量和维持剂量粘菌素方案的有效性和安全性的关键。
4、特别注意事项
推荐间歇血透时目标血浆多粘菌素浓度应该保持在 2 mg/L, 可以使用下面的剂量方案：非透析日， 多粘菌素 E 的剂量为 130 mg CBA/ day (3.95 MIU/day)；透析日, 对于 3-4 h 间歇血透，各自给予补充剂量 CMS 40 mg CBA (1.2 MIU) 或 50 mg CBA (1.6MIU)。推荐在持续低效透析时保持目标血浆多粘菌素平均血浆谷浓度在 2 mg/L，每 1 h 的持续低效透析时，应该添加 10% 多粘菌素 E 剂量到每天的基线剂量上。
5、实用建议
推荐严重感染时多粘菌素 E 负荷剂量 (9 MU) 一小时滴注，维持剂量 4.5 MU q12 h 一小时滴注; 多粘菌素 B: 负荷剂量 2.0–2.5 mg/kg 一小时滴注，维持剂量 1.25–1.5 mg/kg (等于 12,500– 15,000 IU/kg TBW) q12 h, 一小时滴注；如果病人有肾功能损伤，多粘菌素 B 不调整维持剂量。接受 CRRT 的病人，既不调整多粘菌素 B 负荷剂量也不调整维持剂量。如果有多粘菌素的两种剂型，推荐侵袭性感染时，多粘菌素 B 应该作为全身使用优先选择的常规剂型，推荐的基础是多粘菌素 B 优秀的 PK 特征和较低的肾毒性。尽管发生了 AKI, 下列情况时多粘菌素的剂量不改变：多粘菌素 E 或多粘菌素 B 治疗危及生命的感染时；深部感染和感染病原菌有>1 mg/LMIC 值时。推荐需要静脉多粘菌素治疗怀疑或确诊 XDR 阴性菌感染的 HAP 或 VAP 时应该辅助给予多粘菌素雾化吸入，无论多粘菌素 E 或多粘菌素 B。在 MDR 和 XDR 阴性菌脑室炎或脑膜炎时，推荐静脉全身多粘菌素使用的同时，脑室内或鞘内注射 125000 IUCMS (4.1 mg CBA) or 5 mg (50,000 IU) 多粘菌素 B qd 。
本篇我们对氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磷霉素及多粘菌素这 4 类常见革兰氏阴性菌抗菌素的 PK / PD 特征、在治疗中的作用、给药策略、特别注意事项及实用建议等内容进行了梳理，下篇我们将会对β-内酰胺类抗菌素及酶抑制剂、替加环素进行梳理，并将探讨联合治疗、治疗药物监测和抗生素毒性等内容。敬请关注！
张睢扬 教授
医学博士，火箭军总医院呼吸科主任医师、教授；
苏州大学和武汉大学博士生导师、第三军医大学和锦州医科大学硕士生导师；
中国医药教育协会感染疾病专业委员会理事、中国药理学会临床药理专业委员会抗感染专业组常委、北京药理学会委员、中国老年医学呼吸病学分会委员、中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会委员
对呼吸专业急、危重病的救治，重症感染抗生素的 PK/PD 的研究和无创、有创机械通气的使用有一定基础和临床实践经验。
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