2018ECCMID 热点深度剖析,究竟如何优化抗菌药物治疗方案?

2018-11-09 17:55 来源:丁香园 作者:卓雅玛丽
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欧洲临床微生物和传染病大会(ECCMID)是临床微生物学、感染性疾病和感染控制领域最大最全面、最具影响力的会议。在第 28 届 ECCMID 的重症感染领域进展方面,世界一流的专家就大剂量用药、MERINO 研究、折点等热点内容进行了介绍,引发临床医生和研究者对重症感染领域话题的讨论热度。

CRE 感染优化治疗之路(一):增加碳青霉烯给药剂量

重症感染患者体内代谢常发生变化,导致β-内酰胺类药物(含碳青霉烯)血药浓度改变。一项前瞻性连续性研究显示,超过 50% 的重症监护室(ICU)重症感染患者,β-内酰胺类(含碳青霉烯)血药浓度不足,需增加给药剂量。面对棘手的耐碳青霉烯肠杆菌(CRE)感染,增加碳青霉烯给药剂量能否改善临床疗效?

评估碳青霉烯临床治愈最重要的药代动力学/药效学(PK/PD)指标为给药间隔期间游离血药浓度高于最小抑菌浓度的维持时间(%T>MIC),碳青霉烯治疗 CRE 感染的理想 PK/PD 指标为 100% T>MIC,强效指标为 400%T>MIC。既往大量研究显示,通过优化美罗培南给药方案(增加给药剂量、增加给药次数和延长输注时间),可获理想临床治疗结果。面对不同 MIC 的美罗培南优化方案详见表 1。

表 1 针对不同 MIC 的美罗培南给药方案

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CRE 感染优化治疗之路(二):优化联合方案

INCREMENT 研究显示,高死亡风险的 CRE 重症感染患者推荐采用联合方案。在众多治疗 CRE 重症感染的联合方案中,含碳青霉烯联合方案可有效改善 CRE 感染患者预后。2009-2010 年开展的一项观察性研究显示,含 ≥ 2 种有活性抗菌药物治疗方案(尤其含碳青霉烯方案),降低 CRE 血流感染患者的死亡风险,详见图 1。尤其,当碳青霉烯 MIC ≤ 8 mg/L 时,碳青霉烯联合有活性抗菌药物的 28 天全因死亡率仅 19.3%,远低于碳青霉烯联合无活性抗菌药物(58.3%)。

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图 1 不同治疗方案的全因死亡率

产 ESBL 菌感染治疗药物「C 位」之争:碳青霉烯 vs 酶抑制剂复合制剂

产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)菌对各种碳青霉烯类抗菌药物敏感性和酶抑制剂复合制剂较高,但到底哪种抗生素的疗效更胜一筹? 酶抑制剂复合制剂的支持证据显示,酶抑制剂复合制剂不是治疗产 ESBL 肠杆菌血流感染的死亡风险因素,其治疗产 ESBL 肠杆菌的死亡率与碳青霉烯相当,但这些研究在致病菌、患者和药物层面均存在一定局限性。而酶抑制剂复合制剂的反对证据显示,酶抑制剂复合制剂治疗产 ESBL 肠杆菌显著增加死亡风险。

既往大量关于碳青霉烯 vs 酶抑制剂复合制剂治疗产 ESBLs 菌感染的观察/回顾性研究发表,但均未获得统一结论,MERINO 研究正好填补了这一争论缺乏严谨随机对照试验(RCT)研究验证的空白。研究纳入了 379 例患者随机分为 2 组,一组 191 例患者采用美罗培南(1 g q8 h)治疗,另一组 188 例患者采用哌拉西林/他唑巴坦(4.5 g q6 h)治疗。研究结果显示,随机化治疗结束后 30 天,哌拉西林/他唑巴坦显著增加患者死亡风险(图 2),且与美罗培南继发多重耐药/艰难梭菌风险相当。

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图 2 不同方案的 30 天死亡率

展望未来,一览折点新进展

抗菌药物折点用来判断病原菌对药物敏感、中介或耐药,是临床医生选择抗菌药物治疗病原菌感染的一个重要依据。临床目前使用的一般是常规折点,而理想的折点应该是根据感染部位、特定给药方案来制定。2018 年欧洲药敏试验委员会 (EUCAST) 建议,对部分特定感染部位使用特定部位折点标准;并新增关于中介敏感的定义,建议为药物暴露增加性敏感。通过提高药物暴露(增加剂量/延长输注),可提高药物暴露增加性敏感的 MIC 值。值得注意的是,抗菌药物过度暴露,可能超过抗菌药物治疗窗/达到毒性阈值,可出现毒性反应。通过治疗药物监测(TDM),可减低毒性,提高疗效。美罗培南 TDM 显示,其最大使用剂量为 12 g/日-13.2 g/日,且有限研究中未发现显著增加额外毒性事件。

小结

重症感染领域抗生素方案的优化一直是临床医生关注的重点问题,ECCMID 报道的最新进展显示,面对 CRE 感染,增加碳青霉烯给药剂量和优化联合方案是提高疗效的有效方法;面对产 ESBL 菌,碳青霉烯和酶抑制剂复合制剂的疗效孰优孰劣目前尚无定论,但最新 RCT 试验建议,治疗三代头孢菌素不敏感肠杆菌血流感染应避免使用哌拉西林/他唑巴坦。根据感染部位、特定给药方案来制定折点,有助于临床医生更好地选择抗菌药物, 提高疗效,降低死亡率。

编辑: 李海丽

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