由于存在两种主要静脉血栓栓塞（VTE）风险因素（恶性肿瘤和大手术），术后癌症患者是 VTE 高风险群体 1。尽管现代技术支持术后 VTE 预防，仍有 1%-7% 接受癌症大手术的患者发生深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）2-4，死亡率为 12% 3，在美国因此造成的医疗成本为 15 亿美元 / 年 5。鉴于 VTE 具有高发病率，导致高死亡率和医疗成本，多个重要指南均建议对接受癌症大手术的患者进行术后药物血栓预防 6-7。
低分子量肝素（LMWH）用于 VTE 药物预防较普通肝素（UFH）半衰期长，生物利用度高，抗凝活性可预测。依诺肝素是一种广泛用于术后 VTE 预防的 LMWH，用于癌症手术患者安全有效 8。目前，FDA 批准了两种依诺肝素剂量用于 VTE 预防：开腹手术患者 40 mg 每天一次或髋关节或膝关节置换术患者 30 mg 每天两次，但两种剂量均在癌症患者开腹手术后经常使用。由于依诺肝素可预测的药代和药效动力学特征，除病态肥胖或肾功能不全的患者，一般患者预防剂量并非基于体重或药物浓度水平 9-10。然而，有人质疑这种标准剂量给药方法，因为尽管药物预防的使用率增加，癌症手术患者的 VTE 率仍然上升 3。
Joel M. 等进行了一项前瞻性、单臂、单中心、观察性研究，通过对进行了开腹大手术的癌症患者抗 Xa 因子峰值与谷值的测量以及超声筛查 DVT 的发生，评估 VTE 药物预防方案的合理性。研究假设大部分癌症手术患者如按标准剂量给予依诺肝素进行预防将导致抗 Xa 因子水平不足。
给药方案：
参与者由主治医生根据实际情况决定接受两种标准剂量 [40 mg 每天， 30 mg 每天两次（BID）] 预防性依诺肝素中的一种。术前皮下注射肝素和术后依诺肝素的给药时间和持续时间也由主治医生决定，但通常在术后第一天给予依诺肝素，在整个住院期间持续预防，并在出院后两周内继续预防。所有患者均接受物理 DVT 预防和早期行走方案，其中包括术后第一天下床入座，术后第二天及其后下床活动（除非身体无力）。
研究结果：
共计纳入 73 例可评估患者，9 例不合格患者被排除。大多数（69.9%）患者在手术当天接受了术前皮下注射肝素预防 VTE。13 例（17.8%）患者在术后漏服依诺肝素：其中 3 例（23.1% 的漏服患者）因血细胞容积率或国际标准化比值（INR）临床显著变化而漏服，6 例（46.1%）因硬膜外导管移除，3 例（23.1%）因额外手术，1 例（7.1%）因肌酐升高。两种剂量给药组之间漏服比例无显著差异（P = 0.573）。根据主治医生判断而非基于抗 Xa 因子水平，15 例（20.5%）患者在术后住院期间将依诺肝素剂量切换 [从 40 mg 每天一次（QD）切换至 30 mg 每天两次（BID）或者相反]。本研究中没有患者出现肝素诱导血小板减少症（HIT），没有任何患者经超声或临床检查出现 VTE 事件。详见表 1。
表 1 血栓预防和术后资料
注：SEM：平均值的标准误差；BID：一天两次；SQH：皮下注射肝素；LMWH：低分子肝素；DVT：深静脉血栓；PE：肺栓塞。
无论何种标准剂量，用于开腹手术的癌症患者患者抗 Xa 因子峰值与谷值水平达标率均不足
39 例（53.4%）患者抗 Xa 因子峰值未达到足够抗栓水平（< 0.2 IU/mL），69 例（94.5%）患者抗 Xa 因子谷值未达到足够抗栓水平（≤ 0.1 IU/mL）。55 例患者接受 40 mg 每天一次（QD）的剂量（1 组），18 例患者接受 30 mg 每天两次（BID）的剂量（2 组）。2 组平均抗 Xa 因子峰值水平（0.14 ± 0.02 IU/mL）低于 1 组（0.22 ± 0.01, P = 0.003）；平均抗 Xa 因子谷值水平（0.06 ± 0.017）高于 1 组（0.02 ± 0.004, P = 0.033），经性别、年龄、BMI 和术前肌酐清除率校正后，2 组抗 Xa 因子峰值达到足够抗栓水平的患者比例低于 1 组。
变量分析结果显示，女性和 40 mg 每天一次剂量与足够抗 Xa 因子水平比例较高相关，当控制年龄、BMI 和术前肌酐清除率时，40 mg 每天一次的剂量与足够的抗 Xa 水平显著相关，同时，在多变量分析中，女性也与较高的足够抗 Xa 因子水平患者比例相关。详见表 2。
表 2 抗 Xa 因子峰值达标相关单变量和多变量回归分析
注：OR：比值比；CI：置信区间；BMI：体重指数；CrCl：肌酐清除率；BID：一天两次。
总而言之，研究发现大多数接受开腹手术治疗的癌症患者采用标准剂量依诺肝素预防 VTE 时抗 Xa 因子水平不足，有必要进行进一步研究已确定在此类高风险人群中足够的依诺肝素预防剂量和监测策略。
相关文献
1.Osborne NH, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15:3567e3578.
2.Samama CM, et al. Thromb Res. 2014;133:985e992.
3.Trinh VQ, et al. JAMA Surg.2014;149:43e49.
4.De Martino RR, et al. J Vasc Surg.2012;55:1035e1040.e4.
5.Spyropoulos AC, et al. Chest. 2002;122:108e114.
6.Guyatt GH, et al. Chest. 2012;141:7Se47S.
7.Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2013;31:2189e2204.
8.Br J Surg. 1997;84:1099e1103.
9.Sanderink GJ, et al. Thromb Res. 2002;105:225e231.
10.Sanderink GJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 2002;72:308e318.
11.Baumgartner JM, et al. Research Volume 221, January 2018, Pages 183-189.
