研究背景
临床上常用β-内酰胺类抗生素治疗重症感染，但常规的间断性给药方式对重症感染患者的疗效欠佳。重症感染患者生理功能紊乱，可能会影响β-内酰胺类抗生素的药代动力学进而影响其血药浓度及临床疗效。大量药代动力学（PK）/药效动力学（PD）研究发现，持续输注或延长 2-4 h 输注时间较间断给药更有优势，更有可能获得最佳临床疗效。尽管 PK/PD 研究及临床前研究均提示延长输注时间更有益，但临床研究尚未证实。
澳大利亚昆士兰大学研究中心的 Jason Roberts 等人利用前瞻性多中心药代动力学研究（DALI）数据库，在延长输注时间和传统间断给药两种方式下，比较了美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦对重症患者中的临床疗效，并于 2016 年把研究结果发表在 Journal of Antimicrobial Chemotherapy 上。
研究方法
本研究采用了 DALI 研究的详细数据，共入组 10 个国家的 68 个重症监护室（ICU）的重症患者。入组标准参照之前类似临床研究，排除了采用肾脏替代治疗以及预防性应用抗生素的患者。在调查日的单次给药间隔期间抽取每位患者的 2 份血样检测血药浓度，并收集入组患者的基线值、临床治疗及抗生素疗效相关的数据。通过主要终点（PK / PD 靶目标）和次要终点（临床症状和 30 天存活率）来评价抗生素的疗效。
PK / PD 靶目标是比较延长输注时间组、传统间断给药组的抗生素血药浓度和实际最小抑菌浓度（MIC）的差值。不仅如此，研究者根据 SOFA 评分进一步对患者进行分层及回归分析，同时确定临床死亡风险高及 30 天死亡率高的患者。
图 1. 不同国家延长输注时间及间断给药入组人数
延长美罗培南等β-内酰胺类的输注时间显著改善重症感染临床治疗结果，尤其是呼吸道感染患者。
共 211 例患者应用美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦治疗，其中 182 例符合纳入标准。总体而言，89.0%（162/182）患者可达到 PK/PD 最低标准（50%fT＞MIC）。而对于 PK/PD 较高标准 (100% fT＞MIC 和 100%fT＞4xMIC)，延长输注组达标率为 63.2%（115/182），显著高于间断给药组的 27.5%（50/182）。
应用抗生素治疗的 145 例患者临床治愈率及 30 天存活率均为 73.1%(106/145)。延长输注组及间断给药组的临床治愈率没有显著区别。而在合并呼吸道感染的患者中，应用延长方式输注β-内酰胺类抗生素的 30 天存活率是 86.2%（25/29），显著高于间断给药组的 30 天存活率，即 56.7%（17/30）（图 2）。
图 2. 比较美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦延长输注和间断给药在有呼吸道感染患者的临床治疗结果
延长美罗培南等β-内酰胺类的输注时间显著改善 SOFA ≥ 9 重症感染的临床治愈率和存活率。
在 SOFA 评分 ≥ 9 分的患者中，延长输注组的临床治愈率约是间断给药组的 2 倍（73.3% VS 35.0%）。不仅如此，延长输注组的存活率将近间断给药组的 3 倍（73.3% VS 25.0%）。可见，延长输注时间在临床治愈率和 30 天存活率上都显著优于间断给药。
图 3. 比较美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦延长输注和间断给药在 SOFA ≥ 9 分重症感染患者的临床治愈率和存活率
小结与展望
本研究为重症患者（尤其合并呼吸道感染）延长美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦输注时间提供了更多支持证据（PK/PD 及临床证据），证实延长输液时间有助于改善重症患者的临床治愈率并提高生存率。未来研究应进一步对合并重症感染的重症患者进行分层研究，进一步探索延长β-内酰胺类抗生素输注时间是否有更多的临床优势。
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