背景介绍
美罗培南和哌拉西林等β-内酰胺类抗生素是治疗重症感染患者的常用处方药物。在重症和非重症感染患者中，肥胖都被认为是改变β-内酰胺类药物浓度的一项风险因素。目前，肥胖重症感染患者（以下简称肥胖患者）的数据显示：相比于非肥胖重症感染患者（以下简称非肥胖患者），肥胖患者的β-内酰胺药代动力学（PK）变化更大。肥胖可能改变药物的体内分布与消除速率，使得计算重症肥胖患者的处方药物剂量变得更具挑战。
既往试验很少比较肥胖患者和非肥胖患者的β-内酰胺类抗生素药物浓度研究，2016 年 12 月，《Journal of Antimicrob Chemotheray》的一项研究比较了美罗培南与哌拉西林在肥胖和非肥胖重症患者中的药物浓度，以及 PK/药效动力学 (PD) 达标情况，以阐述肥胖对美罗培南与哌拉西林治疗重症感染患者的药物浓度的影响。
研究方法与思路
研究对来自澳大利亚、德国和西班牙等国家多中心重症监护室（ICU）以及一些大型 PK 研究的治疗药物监测数据进行了回顾性分析。肥胖定义为身体质量指数（BMI）≥ 30 kg/m 2。根据肾功能对纳入的 1400 例患者进行了分层，比较了美罗培南与哌拉西林在肥胖与非肥胖患者中的药物浓度及 PK/PD 达标情况，并通过回归分析（Logit）模型对影响铜绿假单胞菌的 PK/PD 达标因素进行了分析与鉴定。
哌拉西林在肥胖患者中的血药浓度显著低于非肥胖患者
研究分析了美罗培南和哌拉西林分别在肥胖患者与非肥胖患者中的日给药剂量、输注时长以及游离药物浓度。如表 1 所示，哌拉西林在肥胖患者中的血药浓度（29.4 mg/L）显著低于非肥胖患者（42.0 mg/L）（p<0.001）；而美罗培南在肥胖患者中的血药浓度（10.3 mg/L）和非肥胖患者（11.0 mg/L）却无差异，说明肥胖可影响哌拉西林的药物浓度，但不影响美罗培南的药物浓度。另外，肥胖患者与非肥胖患者使用美罗培南和哌拉西林时的日给药剂量、输注时长没有明显差异。
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哌拉西林在肥胖患者中具有更低的 100%fT>4×MIC 达标率
研究还分析了美罗培南和哌拉西林分别在肥胖与非肥胖患者中 PK/PD 达标情况，如表 2 所示，美罗培南和哌拉西林分别在肥胖和非肥胖中的 100% fT＞MIC（给药期间血药浓度保持高于致病菌最低抑菌浓度的持续时间百分比）达标率均无差异；而对于更高的 PK/PD 达标率（100%fT>4×MIC），哌拉西林在肥胖与非肥胖患者中均较低，且肥胖组具有更低的达标率（p = 0.002）。因此，对于接受哌拉西林的一些患者，建议给予基于体重调整的药物剂量，而对于接受美罗培南治疗的患者，不需进行剂量调整。
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Logit 模型表明肥胖不是 PK/PD 达标率的影响因素
利用 Logit 模型分析 PK/PD 达标率的影响因素，如表 3 所示，延时注射、肌酐清除率、年龄及性别会影响哌拉西林的 100% fT＞MIC 达标率和美罗培南 100% fT＞4×MIC 达标率，其中前三因素也会影响美罗培南 100% fT＞MIC 达标率，而哌拉西林 100% fT＞4×MIC 达标率影响因素则是日给药剂量，肌酐清除率及性别。但是 Logit 模型分析表明肥胖并不影响哌拉西林和美罗培南的 PK/PD 达标率。出现这种情况可能与此次研究的局限性有关，在 Logit 模型中每个抗生素只用了一个血浆浓度进行治疗研究，这不同于患者体内实际情况，模型研究影响了非稳态 PK 的检测效果，降低了 PK/PD 的达标率预测结果的可能性，从而影响了体重或者肥胖与 PK/PD 的关系。
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启示
本研究发现，肥胖可影响哌拉西林的药物浓度，但不影响美罗培南的药物浓度。这为美罗培南与哌拉西林治疗肥胖合并重症感染患者的给药剂量调整提供一个非常重要的考虑因素，对于接受哌拉西林的一些重症患者，建议临床医生给予基于体重调整的药物剂量，而对于接受美罗培南治疗的患者，不需进行剂量调整。
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