背景介绍
耐药鲍曼不动杆菌引起的医院感染已成为一个主要的全球性问题，中国细菌耐药监测数据表明鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类化合物耐药性达到 50% 以上，同时近 17% 的耐药菌株对临床上常规使用的抗菌剂不敏感。然而，近十几年来尚无新型抗生素能够应用于广泛耐药菌株（XDR），因此迫切需要寻找抗生素组合来有效治疗耐药菌株引起的感染。
「古老」抗生素多粘菌素与米诺环素对鲍曼不动杆菌具有普遍的杀菌作用。粘菌素由于潜在的肾毒素与神经毒性，在上世纪 70 年代被临床撤回，但是现在越来越多医生将其作为治疗鲍曼不动杆菌的最后一线用药方案，当多粘菌素与不同作用机制的抗生素联合使用时能够显著增强粘菌素活性。米诺环素是临床上广泛用于治疗常见细菌感染的二线用药，其可以增强对耐药鲍曼不动杆菌分离菌株的粘菌素活性。
为寻找对泛耐药鲍曼不动杆菌（XDR-AB）分离菌株具有杀菌作用的抗生素组合，复旦大学附属华山医院抗生素研究所张菁教授课题组以多粘菌素和米诺环素为基础，探究多粘菌素-美罗培南，多粘菌素-利福平，多粘菌素-米诺环素，米诺环素-美罗培南组合方案对 ICU 患者 XDR-AB 菌株的杀菌效果，并在 2011 年 BMC Infectious Diseases 杂志上发表《基于粘菌素和基于米诺环素的联合方案对重症监护室中广泛耐药鲍曼不动杆菌分离株的抗菌活性研究》一文。
研究方法与思路
张菁教授课题组共从 ICU 患者分离得到 14 株 XDR-AB，并通过 PCR 指纹印迹对其克隆型进行鉴定。根据 CLSI 标准采用肉汤微量滴定法检测粘菌素、米诺环素、利福平和美罗培南的最小抑菌浓度（MIC），见表 1。基于 4 株不同克隆型的菌株，课题组研究不同药物组合对其抗菌活性，并通过 12 小时内的平均存活时间（MST12），即时间-杀菌活性研究，对其进行分析。
以多粘菌素为基础的抗生素组合能够杀死所有耐药菌株
时间-杀菌活性研究显示：在 2-4 h 内，多粘菌素在 MIC 浓度（0.25 μg/mL 或 0.5 μg/mL）下能够杀死所有菌株，但是在 0.5 MIC（0.125 μg/mL）浓度下，多粘菌素只能对部分菌株有一定的抑制作用，且杀菌效果不显著。然而，当 0.5 MIC 多粘菌素与高浓度的美罗培南（16 μg/mL）、米诺环素（2 μg/mL）或利福平（0.25 μg/mL）联合使用时，在 2-6 h 内能够杀死所有菌株，说明在与多粘菌素组合使用时，高浓度米诺环素、美罗培南和利福平对不同试验菌株表现出很强的协同杀菌作用。同时，对各药物产生协同杀菌作用的最低浓度进行检测，4 μg/mL 的美罗培南（1/8-1/32 MIC）与多粘菌素联合组合使用时，可对 92% 的试验菌株表现出协同杀菌效果；1 μg/mL 的米诺环素（1/4-1/8 MIC）、0.06 μg/mL 利福平与多粘菌素组合使用时也表现协同杀菌效应，见图 1。
以米诺环素为基础的抗生素组合能够杀死所有菌株
所有试验菌株生长均能够被 0.5 MIC 米诺环素所抑制，但不受 16 μg/mL 的美罗培南的影响。有趣的是，美罗培南与米诺环素组合使用时表现出协同杀菌活性，16 μg/mL 的美罗培南与 0.5 MIC 米诺环素联合使用在 12 h 时对所有菌株具有协同杀菌作用。见图 2。
抗生素组合能够显著缩短耐药菌株 MST12
通过分析菌株平均存活时间 MST12，数据显示以多粘菌素或米诺环素为基础的组合方案 MST12值显著少于单一药物治疗的 MST12。以多粘菌素为基础的组合方案的 MST12比任何单一药物使用时间少 3.1 h 左右，米诺环素或美罗培南组合方案的 MST12比单一药物使用时间少 1.6 h 左右。
启示
该研究表明多粘菌素-美罗培南，多粘菌素-利福平，多粘菌素-米诺环素组合在体外对于 XDR-AB 菌株具有协同的杀菌作用，当多粘菌素不便使用时，米诺环素-美罗培南组合可以作为治疗耐药鲍曼不动杆菌的备选方案。
该研究为开发抗生素联合方案治疗耐药鲍曼不动杆菌提供新的思路与方向，为国内耐药鲍曼不动杆菌患者带来新的治疗方案与希望。
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