结直肠癌精准预防之遗传性结直肠癌

2017-03-14 20:55 来源:丁香园 作者:
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在结直肠癌中,具有家族聚集情况的约占所有病例的 20%~30%。《NCCN 结直肠癌筛查指南》将遗传性结直肠癌分为林奇综合征(Lynch Syndrome)、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、MUTYH-相关性息肉病(MAP)、P-J 综合征、幼年息肉综合征和不明原因的阳性家族史结直肠癌。《NCCN 遗传性结直肠癌临床实践指南(2016)》:NCCN 推荐具有家族遗传倾向的结直肠癌高风险人群进行多基因检测,筛查遗传易感基因,从而采取预防措施或治疗指导。

非息肉性结直肠癌——林奇综合征(Lynch Syndrome)

林奇综合征又称为遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC 综合征),是一种常染色体显性遗传性疾病,由于 DNA 错配修复(Mismatch Repair,MMR)系统相关基因的突变引起,终身发病风险约为 50%~80%,DNA 错配修复基因主要包括 MLH1、MSH2、MSH6 及 PMS2。

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此外,MMR 系统异常还会导致 MSI,即微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI):含简单重复序列的 DNA 片段在复制时因为错配修复系统异常,不能切掉多余的重复序列,出现简单重复序列长度的变异。NCCN 专家组强烈建议在所有 70 岁以下的结肠癌患者中开展 MSI 检测,辅助筛查林奇综合征。

Lynch Syndrome 基因突变增加肿瘤患病风险

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家族性腺瘤性息肉病(FAP)

家族性腺瘤性息肉病(FAP)是第二常见的遗传性结直肠癌相关综合征。在所有的结直肠癌中,约占 1%。与 Lynch 综合征不同的是,FAP 存在 100% 发展为结直肠癌的风险。

FAP 的发病非常早,在青春期时患者就会出现多发性的息肉,到 35 岁 95% 的患者会发生息肉。在未经干预的情况下,被诊断为结直肠癌的平均年龄大约是 39 岁,截止到 50 岁时 95% 的患者都会发展成为结直肠癌。

FAP 是常染色体显性遗传综合征,由 APC 肿瘤抑制基因突变所致。APC 是 Wnt 信号转导途径的重要组成部分,突变可导致β-catenin 降解过程受阻,引发细胞癌变。目前已有超过 800 个突变位点被报道。

APC 基因突变增加肿瘤患病风险

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MUTYH 相关性息肉病(MAP)

MUTYH 相关性息肉病(MAP)是常染色体隐性遗传综合征,由 MUTYH 基因突变所致,该基因属于碱基切除修复系统,可以保护基因组信息免受氧化应激损害。MAP 发病年龄平均在 45~55 岁,外显率高,到 65 岁发病风险约为 80%。

MAP 患者易患轻表型的腺瘤性息肉病和结直肠癌。它是由于 MUTYH 基因双侧等位基因胚系突变所致。MUTYH 编码 A/G 特定的 DNA 腺嘌呤转葡萄糖基酶删除修复蛋白(也称为 hMYH),负责删除氧化损伤所致的腺嘌呤核苷和 8-氧-鸟嘌呤的错配。hMYH 的功能缺失会导致 DNA 复制过程中 G:C 突变为 T:A,最终会导致腺瘤性息肉病。MAP 患者的肠外肿瘤(包括十二指肠癌)的发生风险也会升高。

参考文献

1. Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer Stat Fact Sheets. [April 29, 2015]. Available from: http://seer.cancer.gov/.

2. Lipton L, Tomlinson I. The genetics of FAP and FAP-like syndromes. Familial cancer. 2006;5(3):221-6.

3. Bonadona V, et al. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA. 2011;305(22):2304-10.

4. Win AK, et al. Cancer risks for monoallelic MUTYH mutation carriers with a family history of colorectal cancer. Int J Cancer. 2011;129(9):2256-62.


编辑: 周昊

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