在结直肠癌中，具有家族聚集情况的约占所有病例的 20%~30%。《NCCN 结直肠癌筛查指南》将遗传性结直肠癌分为林奇综合征（Lynch Syndrome）、家族性腺瘤性息肉病（FAP）、MUTYH-相关性息肉病（MAP）、P-J 综合征、幼年息肉综合征和不明原因的阳性家族史结直肠癌。《NCCN 遗传性结直肠癌临床实践指南（2016）》：NCCN 推荐具有家族遗传倾向的结直肠癌高风险人群进行多基因检测，筛查遗传易感基因，从而采取预防措施或治疗指导。
非息肉性结直肠癌——林奇综合征（Lynch Syndrome）
林奇综合征又称为遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC 综合征），是一种常染色体显性遗传性疾病，由于 DNA 错配修复（Mismatch Repair，MMR）系统相关基因的突变引起，终身发病风险约为 50%~80%，DNA 错配修复基因主要包括 MLH1、MSH2、MSH6 及 PMS2。
此外，MMR 系统异常还会导致 MSI，即微卫星不稳定（microsatellite instability, MSI）：含简单重复序列的 DNA 片段在复制时因为错配修复系统异常，不能切掉多余的重复序列，出现简单重复序列长度的变异。NCCN 专家组强烈建议在所有 70 岁以下的结肠癌患者中开展 MSI 检测，辅助筛查林奇综合征。
Lynch Syndrome 基因突变增加肿瘤患病风险
家族性腺瘤性息肉病（FAP）
家族性腺瘤性息肉病（FAP）是第二常见的遗传性结直肠癌相关综合征。在所有的结直肠癌中，约占 1%。与 Lynch 综合征不同的是，FAP 存在 100％ 发展为结直肠癌的风险。
FAP 的发病非常早，在青春期时患者就会出现多发性的息肉，到 35 岁 95% 的患者会发生息肉。在未经干预的情况下，被诊断为结直肠癌的平均年龄大约是 39 岁，截止到 50 岁时 95% 的患者都会发展成为结直肠癌。
FAP 是常染色体显性遗传综合征，由 APC 肿瘤抑制基因突变所致。APC 是 Wnt 信号转导途径的重要组成部分，突变可导致β-catenin 降解过程受阻，引发细胞癌变。目前已有超过 800 个突变位点被报道。
APC 基因突变增加肿瘤患病风险
MUTYH 相关性息肉病（MAP）
MUTYH 相关性息肉病（MAP）是常染色体隐性遗传综合征，由 MUTYH 基因突变所致，该基因属于碱基切除修复系统，可以保护基因组信息免受氧化应激损害。MAP 发病年龄平均在 45~55 岁，外显率高，到 65 岁发病风险约为 80%。
MAP 患者易患轻表型的腺瘤性息肉病和结直肠癌。它是由于 MUTYH 基因双侧等位基因胚系突变所致。MUTYH 编码 A/G 特定的 DNA 腺嘌呤转葡萄糖基酶删除修复蛋白（也称为 hMYH），负责删除氧化损伤所致的腺嘌呤核苷和 8-氧-鸟嘌呤的错配。hMYH 的功能缺失会导致 DNA 复制过程中 G:C 突变为 T:A，最终会导致腺瘤性息肉病。MAP 患者的肠外肿瘤（包括十二指肠癌）的发生风险也会升高。
参考文献
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