德国 Greinacher 教授在 Blood 杂志上以 6 份典型病例介绍了 ICU 患者血小板减少的不同原因以及治疗，文中强调了病史、体检以及相关实验室指标对正确诊断的重要性。
血小板减少是 ICU 最常见的实验室结果，5%-20% 的患者可出现严重血小板减少（＜50×109/L），血小板减少与重症患者死亡风险增加有关，尤其是血小板持续不恢复时。血小板减少机制包括：（1）假性血小板减少；（2）血液稀释；（3）血小板消耗；（4）血小板产生减少；（5）血小板捕获增加；（6）免疫介导血小板损坏。ICU 患者血小板减少有多个机制参与，表 1 列出了典型 ICU 患者血小板减少机制。治疗重症患者血小板减少最关键的是明确血小板减少原因并治疗。
表 1 ICU 典型状态下血小板减少机制
续上表
病例 1 假性血小板减少
1. 病情介绍
男，67 岁，急性冠脉综合征，经皮冠脉支架治疗，包括左主冠状动脉，术后普通肝素（UFH）+阿司匹林、氯吡格雷和依替巴肽治疗，支架 6 小时后血小板由 270×109/L 降至 6×109/L（EDTA 和枸橼酸抗凝剂），患者因可能出血风险入住 ICU，无出血表现。
2. 治疗
该病例引出如下问题：是否所有抗血小板聚集药物均应停药？肝素是否应当停用？是否应当输注血小板预防出血？是否应当给予氨甲环酸预防？
患者体检未发现任何出血表现，血涂片大量血小板聚集，证实依替巴肽诱导的假性血小板减少，患者继续原药治疗。
3. 评论
假性血小板减少是由血小板体外聚集所致，最终导致血小板计数的假性降低。血小板糖蛋白（GP）IIbIIIa 表位可通过 EDTA 表达于钙鳌合剂上，与 IgM 抗体结合，导致血小板体外聚集。
GPIIbIIIa 抑制剂既能诱导真的血小板减少，也能导致假性血小板减少。抗血小板或抗凝治疗停用前必需明确是否为假性血小板减少，而且真正由 GPIIbIIIa 抑制剂诱导的血小板减少引起的大出血罕见，一旦发生，通常停用 GPIIbIIIa 抑制剂即可。
病例 2 败血症
1. 病情介绍
男，64 岁，患有多发性骨髓瘤，接受 1 周期硼替佐米+地塞米松治疗，其后出现感染性发热、寒颤和循环性休克。右前臂有一几天前的创伤，实验室检查提示炎症、肾功衰竭、凝血异常、血小板 48×109/L。
2. 治疗
血小板减少可能与多发性骨髓瘤、抗肿瘤治疗有关，结合临床分析最可能的原因是败血症。进一步检查排除了常见的败血症原因：肺炎、尿路感染、腹膜炎，因此右臂伤口感染可能是导致败血症的原因。血培养后广谱抗菌素治疗，手术清创，术前输注 3U 机采血小板。5 天后手术闭合伤口时第 2 次输注血小板，随后血小板恢复正常，败血症控制。
3. 评论
本病例说明鉴别并控制败血症源头对凝血功能恢复至关重要。败血症导致的血小板减少约占严重疾病血小板减少的 50%，原因复杂，包括产生减少、消耗和捕获增加。消耗增加源于凝血酶的产生和血小板粘附内皮细胞增加。重症败血症患者血小板减少与宿主调节异常有关，提示预后差。败血症治疗需控制感染源头、给予抗菌素和支持治疗，出血时可输注血小板，但侵入性干预如感染组织清创可能也需要预防性血小板输注。
病例 3 创伤
1. 病情介绍
女，18 岁，从四楼摔下后多处创伤，包括蛛网膜下腔出血、双侧血气胸和盆腔骨折，因出血性休克在入院前行心肺复苏。虽有严重贫血和凝血异常，血小板入院时 299×109/L，CT 见后腹膜出血和盆腔血管撕裂，输注 2U 血小板后，血小板计数在入院后 7 小时快速下降至 51×109/L。
2. 治疗
对导致盆腔出血的动脉进行栓塞治疗和后腹膜填塞以控制出血，除了输注大量血制品外，还需输注纤维蛋白原（通常大出血时该因子首先出现下降）。最初 4 天总计输入 10U 机采血小板，多数在手术中，以保证血小板＞50×109/L。手术干预止血后血小板自然回升。
3. 评论
创伤导致的凝血异常以及大量输注血制品是血小板减少的常见原因。本例患者严重创伤、明显出血和凝血异常导致血小板丢失和消耗，此外凝血因子消耗、纤溶亢进、全身炎症、血液稀释和休克相关代谢性酸中毒都增加出血风险。
活动创伤性出血，单独输注血小板不能止血，但消耗性凝血异常是血小板输注的适应症，保证外科医师可进行手术治疗。指南推荐创伤患者保持血小板＞50×109/L，正在出血或脑创伤患者血小板＞100×109/L，此外应给予氨甲环酸纠正纤溶亢进，尽早治疗可降低死亡率。
病例 4 特发性血小板减少性紫癜（Idiopathic Thrombocytopenic Purpura, ITP）
1. 病情介绍
男，46 岁，10 年 ITP 病史，因自行车事故发生外伤性脑挫伤。入院后血小板 11×109/L，脑外科需血小板达 50×109/L 才能控制出血。该患者既往对糖皮质激素和静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）治疗反应良好。
2. 治疗
入院时输注 4 单位血小板保证血小板＞35×109/L，给予 IVIG 1 g/kg/d×2d，同时 100 mg/d 强的松，未使用血小板抑制药和肝素预防血栓。几天后 CT 复查见脑挫伤大小无明显改变。第 5 天时出现肺栓塞表现，此时血小板 60×109/L，给予 UFH，心肺和神经系统情况稳定。
3. 评论
ICU 内成人 ITP 并不多见，免疫抑制是一线治疗，本例患者 IVIG 和强的松治疗后血小板快速提升。ITP 患者血小板输注通常无效，但大量输注血小板可使出血停止，甚至提升血小板计数，因此也用作危胁生命出血时 ITP 的一线治疗。
严重血小板减少，特别是有症状的出血，是抗凝治疗禁忌。临床上合并有其他并发症的恶性肿瘤相关的血小板减少需要抗凝治疗时，血小板＜50×109/L 时抗凝药物的治疗剂量减半；血小板＜30×109/L 时使用预防剂量的抗凝药物；血小板＜20×109/L 时停用所有抗凝药物。
ITP 患者血栓风险增加，无急性出血时，特别是治疗后血小板回升＞20×109/L 时，重症 ITP 患者具有血栓风险因素时应接受药物预防以减少急性血栓和肺栓塞。除非有出血表现，急性血栓要求治疗剂量下的抗凝治疗 3 个月，这大大增加了大出血风险，因此要求血小板稳定于较高水平。
病例 5 药物诱导的血小板减少
1. 病情介绍
女，75 岁，中风，右侧偏瘫、反复癫痫、吞咽困难和肺炎，需机械通气。患者接受抗菌素、镇静剂、阿斯匹林、预防量 UFH、利尿和抗惊厥治疗。第 7 天时在佐乙拉西坦和劳拉西泮基础上加用丙戊酸控制癫痫，10 天后血小板开始下降至＜50×109/L。
2. 治疗
无败血症表现时，首先怀疑肝素诱导性血小板减少症（Heparin-induced Thrombocytopenia, HIT）。4Ts 评分 4 分，抗血小板因子（PF）4 /肝素 IgG 酶免疫试验阴性，从而排除 HIT。丙戊酸可导致免疫和非免疫介导的血小板减少（表 2），遂停用丙戊酸，继续其它药物治疗，血小板恢复。
3. 评论
药物相关血小板减少相对常见，非免疫性药物诱导的血小板减少（DTP）是最常见原因，相对而言，免疫性药物诱导的血小板减少（DITP）则更少见，但 HIT 除外。DITP 典型表现为血小板快速下降，通常发生于新药治疗后 5-14 天，最低可＜20×109/L，常伴有皮肤粘膜出血。
大于 10% 的患者丙戊酸治疗后发生 DTP，老年、女性、高剂量丙戊酸和较低基线血小板计数增加 DTP 发生风险；丙戊酸也可诱导免疫介导 DITP。因此停用有关药物非常重要，血小板计数可恢复，本例患者停用丙戊酸 48 小时内血小板开始上升。
本例患者血小板下降相对缓慢、最低血小板计数超过 20×109/L 不支持 DITP。DITP 大出血时推荐 IVIG 治疗，糖皮质激素通常无效，危胁生命的出血可输注血小板。
检测药物依赖性抗血小板抗体可支持 DITP 诊断，但因检查困难通常不用于临床。与检测 HIT 抗体相反，检测 DITP 抗体方法的敏感性很低，阴性结果也不能排除诊断，DITP 抗体 2 倍时具有临床意义。本例患者未能检测到丙戊酸依赖性血小板反应性抗体而进一步支持非免疫性血小板减少的诊断。
表 2 药物诱导血小板减少机制
病例 6 肝素诱导的血小板减少
1. 病情介绍
女，79 岁，几周前行冠脉支架治疗后服用阿斯匹林和氯吡格雷，出现支架内血栓、心梗和心脏骤停。心肺复苏成功和冠脉成形术后，继续阿司匹林和氯吡格雷治疗，加用治疗剂量的肝素，患者出现心源性休克伴多脏器衰竭，血小板 5 天内由 326×109/L 降至 28×109/L。
2. 初评
仔细分析血小板减少过程有助于区分原因，ICU 患者具有典型双相血小板变化，入住 ICU 2-4 天后减少，然后恢复至基线水平之上。持续血小板减少提示消耗、出血或严重器官损害。几天内血小板缓慢减少是感染、败血症或骨髓毒性表现，血小板快速下降时要想到免疫介导因素如 HIT 或 DITP。
3. 治疗
血小板最初减少主要源于疾病的严重性，不过第 5 天血小板＜30 × 109/L 时，将 HIT 纳入鉴别诊断。4Ts 评分为 4，HIT 可能性为中等，≥ 4 时 HIT 的可能性＞25%。转换抗凝剂，使用预防量达那肝素，减少进一步触发 HIT。HIT 抗体检查高度提示 HIT，将达那肝素增至治疗剂量。7 天后血小板中等程度增加，提示血小板减少还与其它因素有关。
4. 再评
目前不清楚血小板活化抗 PF4/肝素抗体是低血小板计数的原因还是现象，这些抗体偶尔在无血小板减少的患者中也可见到，尤其心脏手术时。肝素治疗后第 5 天血小板进一步减少以及功能性分析结果阳性，是换用非肝素抗凝药的原因，因为急性 HIT 时如无有效抗凝会显著增加血栓风险。
HIT 是免疫介导，通常发生于肝素治疗后第 5-14 天，与其它 DITP 相反：（1）只有 10%-15% 的患者血小板＜20×109/L；（2）典型表现是血栓多于出血；（3）需替代肝素抗凝治疗；（4）HIT 急性发作后 50-80 天抗体消失，此时有重新暴露于肝素的可能。
当血液中仍有抗体存在时，再次暴露于肝素后几小时内发生快速发作 HIT，本例患者虽之前曾暴露于肝素，但并不像快速发作 HIT，因为血小板计数在第 2 天才开始下降。
ICU 患者的血小板输注
治疗性血小板输注适合 ≥ 2 级出血，许多 ICU 患者血小板减少同时伴有轻中度功能缺陷，主要与药物、体外循环和血小板受体裂解有关，所以出血症状是决定输注血小板的主要因素。免疫介导血小板减少，输注仅限于严重危胁生命的出血，同样适用 HIT 或 TTP，高剂量 IVIG 更合适。表 3 总结了在侵入性操作前预防性血小板输注的建议。
表 3 重症患者血小板输注
另一个问题是评估血小板输注是否有效。有时会出现输注 1U 后血小板没有增加，可能是由于疾病或治疗导致血小板消耗增多，输注 2U 通常会克服非免疫因素血小板无效输注。如果血小板仍无增加，应排除血小板反应性抗体，尤其多次妊娠者，如果检测到高滴度抗体，需输注 HLA 相合血小板。抗人类血小板抗原的同种异体抗体存在时输注 HLA 匹配血小板仍是无效输注。
结语
ICU 中血小板减少很常见，是疾病严重性的敏感标志，与死亡率增加有关。成功治疗的第一步是鉴别血小板减少的原因，病史、体检和相关实验室检查对正确诊断很重要。血小板输注对血小板丢失和/或消耗有效，但对血管内血小板活化有害。
