2013 年日本发布了非典型溶血尿毒综合症（aHUS）的诊断标准。由于近年来关于此病的研究进展，近期日本发布了关于 aHUS 的最新的临床指南。
aHUS 的定义
血栓性微血管病（TMA）是一组急性临床综合征，呈微血管病性溶血性贫血（MAHA）、血栓性血小板减少及由于微循环中血小板血栓造成器官受累表现。包括血小板减少性紫癜（TTP）、典型溶血尿毒综合症（STEC-HUS）、aHUS 和继发性 TMA。HUS 和 aHUS 常导致肾脏受累。
溶血尿毒综合征（HUS）是表现为微血管性溶血性贫血、血小板减少及急性肾损害临床危重症。包括由于产志贺大肠杆菌感染导致的 STEC-HUS，以及由于补体系统异常导致的 aHUS。
此版指南的 aHUS 被定义为特定与先天补体和补体调节基因异常或抗补体因子 H 自身抗体阳性或无基因异常，不能被定义为 STEC-HUS、TTP 及继发 TMA。
aHUS 的流行病学
aHUS 具体的发病率目前仍不清楚。成人发病率约 2/百万，儿童约为 3.3/百万。大约 40% 的患者诊断时小于 18 岁。目前日本诊断病例约为 100～200 例。
aHUS 的病因学及病理学
补体系统介导的 HUS 是由于补体替代激活途径异常导致。10% 的 aHUS 患者抗 CFH 抗体阳性。
aHUS 的诊断
1. 临床特点：aHUS 既可以特发，也可以继发于感染和其它疾病。其与 STEC-HUS 相似，aHUS 常表现为溶血性贫血、血栓性血小板减少和肾功能衰竭。临床还可表现中枢神经系统病变、心脏衰竭、呼吸系统疾病、小肠结肠炎、高血压和其它器官受累表现。aHUS 可以发生于细菌或者病毒胃肠道感染之后。所以，腹泻不是排除 aHUS 的因素。
2. 临床诊断标准：TMA 患者如果可以排除 STEC-HUS、TTP、继发性 TMA 可以诊断为 aHUS。
诊断标准如下：（1）MAHA 伴血红蛋白<10 g/dL。此外，LDH 升高、血珠蛋白水平降低及外周血发现破碎细胞可以进一步确诊 MAHA。但外周血破碎细胞不是诊断 MAHA 的必须提交。（2）血栓性血小板减少（<150000/uL）。（3）急性肾损伤：儿童的标准为血肌酐升高达正常值上限 1.5 倍。成人诊断标准同普通 AKI 诊断标准。
aHUS 的鉴别诊断
1. STEC-HUS：粪便培养、排泄物中直接分离志贺毒素以及抗 LPS 免疫球蛋白 M 测定有助于诊断 STEC-HUS。80% 的 STEC-HUS 患者有严重的血便。儿童 TMA 患者中 90% 为 STEC-HUS。所以，6 个月以上的儿童伴血便或其它胃肠道症状的患者应首先考虑 STEC-HUS。
2. TTP：ADAMTS13 活性低以及抗 ADAMTS13 抗体阳性的患者诊断为 TTP。先天性 TTP 患者的 ADAMTS13 活性低于 10%，ADAMTS13 基因检测有助于诊断。其它类型的 TMA 有时也可伴有 ADAMTS13 活性降低，但是，大部分病例 ADAMTS13 活性不低于 20%。
3. 继发性 TMA：
（1）氰钴胺 C 缺乏症：氰钴胺代谢异常常见于 12 个月以内的新生儿。表现为呕吐、吃奶差、生长迟缓、肌张力低、衰弱和肌痉挛。近年来也有报道成人氰钴胺 C 缺乏症。患儿主要表现为高同型半胱氨酸血症、低蛋氨酸血症和甲基丙二酸尿症。
（2）自身免疫性疾病和结缔组织病：系统性红斑狼疮、硬皮病肾危象、抗磷脂抗体综合症、多发性硬化和血管炎的表现常与 TMA 相似。需进行以下检查以鉴别：抗核抗体、抗磷脂抗体、抗 DNA 抗体、抗中心体抗体、抗 Scl70 抗体、C3、C4、CH50、IgA、IgG、IgM 和 ANCA。
（3）急进性或恶性高血压：急进性或恶性高血压患者常表现为 TMA；aHUS 患者有时也表现为急进性或恶性高血压。所以，当血压控制的患者仍然表现为 TMA 时需进一步鉴别 aHUS。
（4）恶性肿瘤：晚期恶性肿瘤可以引起 TMA。有文献报道 90% 的晚期恶性肿瘤（胃肠道、乳腺、前列腺和肺）患者表现 TMA。
（5）感染：侵入型肺炎球菌感染常引起儿童 TMA。HIV、流感病毒 A H1N1、HCV、巨细胞病毒、百日咳、水痘、链球菌感染也可引起 TMA。诊断 aHUS 时应注意鉴别感染因素。
（6）怀孕导致的 HELLP 综合征和子痫：HELLP 和子痫常在生产后快速缓解。
（7）药物引起 TMA：抗肿瘤药、抗血小板药、免疫抑制剂、抗菌药和干扰素可引起 TMA。怀疑 TMA 诊断时，任何可能引起 TMA 的药物应减量或停药。
（8）急性胰腺炎：急性胰腺炎是 TMA 诱发的可能因素。此类患者对血浆置换反应较好。
（9）移植后 TMA：常见于干细胞和器官移植患者。患者 ASAMTS13 活性一般高于 10%，血浆置换治疗效果差。由于 aHUS 导致肾衰竭的患者，肾移植后 aHUS 复发的可能性大。
aHUS 的实验室诊断
除了支持 TMA 的实验室诊断指标，血液的低 C3 和正常 C4 水平强烈表明补体的替代途径激活，支持 aHUS 的诊断。同时推荐检测患者的补体成分 CHF、CFI 和 CFB 水平以及白细胞 CD46 水平。
aHUS 确诊需要相应的基因检测和抗 CFH 抗体检测。但是，基因检测和抗 CFH 抗体阴性不可以排除 aHUS。大约 40% aHUS 患者无已知的基因异常。
aHUS 的治疗
从 10 世纪 80 年代开始，血浆置换是 aHUS 主要的治疗手段。依库丽单抗是结合补体 C5 蛋白的单克隆抗体。其可以抑制 C5 激活为 C5a 和 C5b，并机制膜攻击复合物（MAC）的生产。
患者表现为 TMA，排除 STEC-HUS 和侵入性肺炎球菌感染时，可以给予经验型治疗。如果血浆置换可以执行，应立即执行。同时应注意患者全身系统性治疗，如液体、电解质及酸碱平衡，血压的控制，AKI 的支持治疗。
儿童患者不能实施血浆置换时，应该实施血浆输注治疗。血浆治疗的次数应依据患者血小板计数、LDH 水平和血红蛋白水平变化。血浆输注和血浆置换对 70% 的 aHUS 患者有效。
如果患者 STEC-HUS 之后诊断为 aHUS，并排除 TTP 和继发性 TMA，应该考虑给予依库丽单抗治疗。依库丽单抗推荐用于儿童患者的早期治疗，因为儿童患者较少为继发性 TMA 以及较高的血浆置换和血浆输注并发症。依库丽单抗治疗一般 1-2 周可升高患者血小板水平。
抗 CFH 抗体阳性患者，血浆置换联合免疫抑制剂或糖皮质激素效果优于单用血浆置换。依库丽单抗也可以考虑用于多器官受累 aHUS 患者。
对依库丽单抗的警告：依库丽单抗可能导致脑膜炎球菌感染，所以患者在使用依库丽单抗 2 周前应接种脑膜炎球菌疫苗。如果未接种脑膜炎球菌的患者需要立即应用依库丽单抗时，医师需要同时给予相应的预防性抗生素治疗。
依库丽单抗的用药时程：目前关于依库丽单抗的用药时程仍没有专家共识。文献显示 CFH 基因突变及 CFH 抗体阳性的患者，aHUS 复发率高；CD46 或 CFI 以及其它未知基因突变的患者无复发。疫苗并不足以完全预防应用依库丽单抗的患者的相应感染，所以，患者需每两周随访一次。同时经济因素也是考虑患者用药时程的因素。
aHUS 的预后
文献显示对于血浆置换治疗存在明显的基因特异性。依库丽单抗治疗可以改善患者的预后，其基因特异性还不清楚。
