自二十世纪 50 年代起，抗菌药物在细菌感染的危重症患者治疗中发挥了重要作用，有效降低了患者死亡率。然而，全球抗菌药物的滥用导致了细菌耐药性的与日俱增，抗菌药物有效性下降，导致了那些患者面临危及生命的感染时将出现抗菌药物的选择困境，例如 ICU 患者的肺炎治疗。
恰当的抗菌药物的经验性治疗会降低病死率和细菌耐药性，因此经验性抗菌药物的选择应该基于多种因素考虑，包括指南的推荐意见和文献证据。目前，β内酰胺类抗菌药物是治疗肺炎的主要选择，但随着耐药性增加，这类药使用受到严重限制。
近期 Medscape 上刊登了一篇文章，结合临床经验和文献依据对β内酰胺类药物的应用现状和耐药率进行分析，探讨未来应对策略，一起来了解一下。
ICU 中的肺炎
医院获得性肺炎（HAP）是 ICU 中最常见的一类感染，发生率约为 0.5％～2%，HAP 死亡率也很高，并会给患者带来巨大经济负担。
所有的 HAP 中，ICU 获得约占 44%，这其中又有近 90% 为呼吸机相关肺炎（VAP）。VAP 是指气管插管后 48～72 小时后发生的肺炎，虽然现有诊断标准多具有主观性，但毋庸置疑的是，VAP 多预后较差，增加了患者死亡率，并延长了住院时间和机械通气时间，值得一提的是，机械通气的持续时间是 VAP 发生的重要危险因素之一。
除了 HAP 和 VAP 之外，HCAP 是指医疗保健相关性肺炎，这类患者往往也需要应用广谱β内酰胺类药物治疗。HAP/VAP 的死亡率受多种因素影响，包括患者年龄，并发症，抗感染治疗的充分性，还有 VAP 患者的机械通气时间等。
虽然死亡率尚不明确，但大约三分之一的 HAP 患者是死于肺部感染， VAP 相关死亡率大致为 24%～50%，在细菌耐药率高的地区可达 76%，但考虑到 VAP 患者一般基础疾病均比较危重，能确定与 VAP 直接相关的可能不足 10%。
肺炎（包括 HAP、VAP 和 HCAP）在各地区间的病原学分布差异很大。2009年至2012 年，美国和欧洲 53 家医院，包括约 13000 例医院肺炎患者的微生物培养结果显示，尽管排名次序有差别，但排名前 11 位的病原菌在各地区均有分布 。其中最常见的革兰阳性菌是金黄色葡萄球菌，最常见的革兰阴性菌是铜绿假单胞菌。其他常见细菌包括结果见图 1 。
图 1 医院肺炎患者细菌分离率
常用抗菌药物由于耐药性增加面临选择性压力
ICU 患者肺炎的治疗指南中多推荐尽早启用恰当的抗感染治疗，并联合液体复苏和支持治疗，指南推荐的经验治疗方案通常是单一或联合应用β内酰胺类抗菌药物。但尽管应用了β内酰胺类抗菌药物， HAP/VAP 的治愈率很少超过 60%，并且复发率很高，这类抗菌药物正面临着耐药性增加的趋势。
图 2 反映出近年来多重耐药菌（MDR）与日俱增，耐药类型也在扩大，促生了「广泛耐药」和「全耐药」的概念。
图 2 ICU 患者中与肺炎相关革兰阴性菌耐药类型的出现历史
不同国家、地区、医院的抗菌药物的耐药率不同，并且主要致病菌都出现了高水平耐药，例如铜绿假单胞菌对包括头孢他啶、美罗培南和哌拉西林钠他唑巴坦钠在内的所有抗菌药物出现敏感性下降。此外，产超广谱β内酰胺酶的肺炎克雷伯菌在美国和欧洲的发生率分别为 19.5% 和 35.1%，美罗培南对其治疗的有效性分别为 62.3% 和 78.7%。
最近 WHO 报道了来源于 129 个国家革兰阴性菌耐β内酰胺类药物的结果，其中还包括了肺炎常见革兰阴性菌和革兰阳性菌的耐药报道，β内酰胺类药物耐药严重，包括耐三代头孢和碳青霉烯的肺炎克雷伯菌。此外，新的耐药机制如产 NDM-1 和 NDM-4 酶的细菌也在出现，结果见表 1。
表 1 WHO 报道的可以导致肺炎常见病原菌对β内酰胺类药物的耐药率（%）
常用抗菌药物无效产生的后果
β内酰胺类骨干药物的地位动摇结果是经验治疗无效，细菌耐药将导致患者死亡率升高和治疗费用增加。无效的治疗可以导致药物不良反应、二重感染、细菌耐药、抗菌药物相关器官功能损害并延长住院时间和费用，且需要加用新的抗菌药物。
MDR 革兰氏阴性菌肺炎面临更高的死亡风险。在一项最近的国际多中心医院获得性铜绿假单胞菌肺炎治疗中，MDR 细菌感染与非 MDR 细菌感染的死亡率分别是 44.7% 和 31.7%，但对于肺炎患者死亡与 MDR 细菌感染的相关文献证据还不明确。
保护常用抗菌药物的现有策略
目前对于减轻β内酰胺类抗菌药物耐药压力的策略包括抗菌药物管理，优化β内酰胺类药物的药代动力学和药效学（PK/PD）给药方案，以及联合应用其他类别抗菌药物（如联合静脉用氨基糖苷类药物）。
抗菌药物管理
理想情况下，ICU 抗菌药物管理包括快速鉴定细菌类别，基于 PK/PD 优化抗菌药物给药方案，避免不必要的广谱抗菌药物应用，缩短治疗疗程，减少非感染患者的抗菌药物应用等。
为达到上述目标，ICU 患者治疗中应不断收集病原菌信息，并依据当地耐药趋势调整β内酰胺类抗菌药物使用。恰当抗菌药物的给药时机延迟也会导致治疗失败，为达到充分治疗目标，需要选择恰当的药物，合适的剂量和正确的给药途径（口服、注射或吸入），从而确保药物在感染部位达到有效治疗浓度。
指南推荐，一旦明确下呼吸道病原结果或是患者临床症状体征改善，应尽快降级应用抗菌药物。有 Meta 分析结果显示，与短期应用（2-3 天）相比，长期应用广谱抗菌药物后降级并没有增加患者死亡率，延长机械通气或住院时间，特别是对于那些没有涉及非发酵革兰阴性菌感染患者。而对于呼吸机相关非发酵革兰阴性菌感染的危重患者，目前抗菌药物的应用疗程尚不明确。
在肺部感染患者，CPIS 评分可以作为降阶梯治疗的依据。在一项随机对照研究（RCT）中，81 名 CPIS 小于 6 分的患者随机分配至一般治疗（医生不限制）组和环丙沙星单药治疗组，用药 3 天后再评价，如果环丙沙星用药 3 天后 CPIS 评分仍小于 6 分则停止用药。结果显示，两组在死亡率、ICU 住院时间和耐药性增加上无显著差异，且环丙沙星单药治疗效果更好。
生物标记物通常可以作为缩短抗菌药物疗程的替代方法，一些大型随机研究显示，HAP/VAP 的感染危重患者可以通过降低降钙素原来缩短给药疗程，且无不良事件发生。
优化 β 内酰胺类药物的 PK/PD 暴露
基于 PK/PD 理论，β内酰胺类主要药物的给药方案可以得到进一步优化，包括输注时间延长和恰当给予负荷剂量。在重症患者，由于机体病理生理变化会导致药物的药动学参数发生变化，进而影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，这些变化会导致常规给药方案下抗菌药物达不到有效治疗浓度或药物毒性增加。
其中延长输注的方案应包括给予适当的负荷剂量，确保药物浓度尽早超过细菌 MIC。但目前究竟是间断给药还是持续给药效果更佳还不明确。理论上讲，β内酰胺类持续给药更好，因为这样超出 MIC 的药物浓度会更平稳。许多研究已证实了这点，例如一项包括 30 例严重脓毒症患者的 RCT 研究显示，持续给药比间断给药可以达到更高的治愈率。但还需要开展更多研究证实。
另一项潜在策略是通过药物浓度监测（TDM）来优化 ICU 患者的血药浓度。然而，最近的回顾性系统评价研究显示，仅有少量小型研究显示 TDM 会改善β内酰胺类抗菌药物在危重患者的使用效果，并且对于优化抗菌药物治疗的药代动力学目标中没有达成共识，显然，在 TDM 的临床优势建立前，还需要更多深入研究数据。
其他策略
证据表明，β内酰胺类药物的选择压力可以通过应用其他类别抗菌药物进行缓解（如采用联合治疗）。一项系统回顾性研究比较了下呼吸道感染的碳霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）治疗的单药与联合方案比较，结果证实联合治疗比单药治疗失败率低。与之相反，一项 740 例 VAP 患者治疗研究中，单药治疗与联合治疗效果相似，但研究排除了多数高危患者。
但在 MDR 感染亚组研究中，联合治疗会提高治疗结果。另一项研究评价了耐药风险较低的 VAP 患者治疗，与联合方案比，单药治疗也可以达到较好治疗效果，耐药率与联合治疗相似。而在铜绿假单胞菌、不动杆菌属及 MDR 阴性杆菌相关 VAP 亚组中，联合治疗抗菌效果更好，机械通气时间更短，尽管统计学意义并不显著。
一项 Cochrane 系统评价比较了β内酰胺类单药和β内酰胺类联合氨基糖苷类方案在脓毒症患者（包括肺炎）的治疗研究，结果表明，两组间全因死亡率和治疗失败率无显著差别。但β内酰胺类和氨基糖苷类药物联合使用会显著增加肾毒性风险。
骨干抗菌药物的未来保护策略
生物标记物能否作为降低不必要抗菌药物应用的工具还在研究中。最近一项研究表明，监测降钙素原水平（从患者入 ICU 开始或疑似感染后，用药 48 小时再次测定）与不监测相比，可以减少抗菌药物使用；PCT 监测还与减少患者住院时间、是否住院和感染复发相关。这些结论源于许多危重患者的大型随机临床研究。
快速鉴定抗菌药物耐药性有助于临床医生早期预测经验抗菌药物的有效性，并尽快对治疗方案作出调整。临床医生在确定致病菌和经验选择初始抗菌药物时会存在矛盾，由于无法确定细菌耐药性，选择正确的β内酰胺类抗菌药物非常困难。
还有一种优化抗菌药物药物浓度的方式，是通过雾化给药提高肺内药物浓度。这种给药方式的优点在于肺内药物浓度远远高于细菌 MIC，从而降低耐药性出现风险，同时由于血药浓度低可以降低毒性作用。但直到现在，受药物递送效率的限制，还没有研发出高效的装置和优化的气溶胶给药剂型（例如，仍通过雾化吸入给予静脉给药抗菌药物）。
这些限制阻碍了药物递送，并带来了诸如咳嗽或支气管狭窄等药物不良反应。高效雾化器（如震动筛技术的发展或适配雾化器）联合调整雾化粒子大小（1-5μm）有望提高给药效能，进而增加肺内药物分布。
尽管发表的相关研究较少，在欧洲 ICUs 已在患者机械通气期间广泛应用雾化抗菌药物给药方式。一项双盲、随机、单中心研究中， 24 例 MDR 细菌感染高风险患者进行雾化庆大霉素或阿米卡星，每 8 小时一次，用药 2 周后与安慰剂组相比，MDR 菌清除率有显著差别。此外，接受抗菌药物雾化给药的患者症状明显改善（CPIS 评分降低，痰量减轻），耐药菌出现几率显著降低。
一项最近的 Meta 分析也支持雾化给予粘菌素作为辅助治疗措施，与单独静脉给药相比，联合雾化吸入给多粘菌素可以提高 VAP 治疗疗效。但对于铜绿假单胞菌感染的一项研究指出，与静脉给阿米卡星联合头孢他啶相比，增加两药雾化给药方式没有显著提高疗效。
正在开展的一项前瞻性临床研究显示，抗菌药物雾化吸入给药具有较好的前景。这种给药方式有多种形式：阿米卡星-磷霉素联合给药在进行 2 期临床研究；另一项临床研究是在静脉用美罗培南和一种氨基糖苷的同时，雾化给予妥布霉素；还有两项在机械通气的 ICU 革兰阴性菌肺炎患者中的 III 期临床研究，比较单用静脉给抗菌药物和联合应用肺部定向给药装置下的阿米卡星吸入溶液。
结论
由于耐药率增加，β内酰胺类抗菌药物在危重患者的肺部感染治疗中固然重要，但仍存在诸多不确定性，其中不恰当的广谱β内酰胺类抗菌药物应用会增加耐药性出现。
目前抗菌药物耐药问题已成为威胁全球公众健康的难题。谨慎应用抗菌药物策略，联合优化 PK/PD 给药方案至少目前可以有效缓解β内酰胺类抗菌药物选择压力，但对于长远打算，还需要更多有效措施，包括增加生物标记物的应用，提高快速诊断技术以及包括吸入抗菌药物在内的新型治疗手段。
