质子泵抑制剂（PPI）是治疗 消化内科常规疾病的常用药物之一，大家在临床工作中应用 PPI 时，对其作用机制、副作用、疗程等问题是否真正了解？本文旨在帮助大家更深刻地认识 PPI 并规范 PPI 的临床应用。
PPI 的作用机制
PPI，即 H+-K+-ATP 酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长。胃酸分泌的最后步骤在胃壁细胞内质子泵驱动细胞内，PPI 阻断了胃酸分泌的最后通道，与以往传统胃酸 抑制 药物相比，作用位点不同并有着不同的特点，即夜间抑酸作用好、起效快，抑酸作用强、时间长、服用方便，能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。
图 1. 质子泵抑制剂阻止氢离子分泌入胃（图片来源于 nps 网站）
不同的 PPI 种类及用法
目前已有的 PPI 共 5 种，下面以消化性溃疡为例为大家详细介绍各种 PPI 用法：
1. 奥美拉唑：为第 1 个上市的 PPI，1988 年面市。
（1）十二指肠溃疡：20 mg/d，po，通常在 2-4 周可愈合；
（2）胃溃疡：20 mg，qd，po，通常 4-8 周可愈合。
2. 兰索拉唑：1992 年上市，是 第 2 个上市的 PPI。
（1）十二指肠溃疡：15-30 mg，qd，po，连续服用 4-6 周；
（2）胃溃疡：30 mg，qd，po，连续服用 6-8 周。
3. 泮托拉唑：为由德国研制的第 3 种 PPI，于 1995 年上市。
（1）十二指肠溃疡：40 mg，qd，po，连续服用 2-4 周；
（2）胃溃疡：40 mg，qd，po，连续服用 4-8 周；不建议疗程超过 8 周。
4. 雷贝拉唑：1998 年由日本推出的第 4 种 PPI。
（1）十二指肠溃疡：10 mg，qd，po，连续服用 6 周；
（2）胃溃疡：10 mg，qd，po，连续服用 8 周。
5. 埃索美拉唑：是最新的 PPI，2000 年由德国研发并上市。
（1）十二指肠溃疡：20-40 mg，qd，po，连续服用 4-6 周；
（2）胃溃疡：20-40 mg，qd，po，连续服用 6-8 周。
消化性溃疡病的诊治规范建议：PPI 治疗十二指肠溃疡疗程 4 周，胃溃疡疗程 6-8 周，对于 H.pylori 阳性的消化性溃疡患者，应首先根除 H.pylori，继续应用 PPI 至疗程结束。
不同种类 PPI 作用强弱
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不同的 PPI 在抑酸强度、起效时间、抑酸持续时间等方面到底谁更强？下面为大家逐一介绍。
1. 抑酸强度：已有研究证实，埃索美拉唑抑酸强度明显高于其他种类 PPI，其次为雷贝拉唑，而泮托拉唑、兰索拉唑与奥美拉唑的抑酸强度相似。
2. 起效时间：雷贝拉唑与酶的结合位点最多，因此雷贝拉唑为起效最快的 PPI，可在 5 分钟内起到最大抑酸效果，兰索拉唑次之，奥美拉唑与泮托拉唑再次之。
3. 抑酸持续时间：衡量抑酸持续时间的方法为监测服药后 24 小时内 PH>4 的时间百分比，研究结果显示，口服埃索美拉唑 40 mg 抑酸持续时间长于奥美拉唑 40 mg、兰索拉唑 30 mg、及雷贝拉唑 20 mg。
4. 不同疾病治疗效果：有临床数据显示，在胃食管反流病、NSAIDs 引起的消化性溃疡的治疗方面，埃索美拉唑均优于其他 PPI 制剂，在根除幽门螺杆菌方面，埃索美拉唑优于奥美拉唑。
综上，埃索美拉唑抑酸效果最强，其次为雷贝拉唑，泮托拉唑与兰索拉唑可能优于奥美拉唑。在临床应用中，应根据患者的病情需要个体化应用抑酸药物。
PPI 的不良反应及其机制
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PPI 的短期应用有较好的耐受性，但长期服用也可能带来诸多风险，下面我们来讲讲不良反应。
1. 骨折：有多项研究显示，长期应用 PPI、增加 PPI 剂量可增加骨折风险。可能机制如下：
（1）PPI 抑制胃酸分泌，使得胃内 PH 升高，钙的吸收 减少；
（2）有学者在体外试验中发现，奥美拉唑对破骨细胞上的空泡型质子泵也有抑制作用，并增加成骨细胞活性，干扰骨组织的吸收-重建平衡，使得骨骼脆性增加，在外力作用下更易发生骨折；
（3）胃内 PH 升高可反射性地引起胃泌素分泌增多，而胃泌素与奥美拉唑均可引起甲状旁腺增生及功能亢进，引起低钙高磷，直接引起骨质疏松。
2. 感染：PPI 可增加感染风险，主要包括呼吸系统感染、自发性腹膜炎及艰难梭状芽孢杆菌感染。
（1）呼吸系统感染：长疗程应用 PPI 及高剂量 PPI 更易患呼吸系统感染。可能机制如下：PPI 抑制胃酸分泌，胃内 PH 上升，上消化道细菌过度生长并移位进入呼吸系统；H+-K+-ATP 酶不仅存位于胃壁细胞内，亦存在于呼吸道，可通过改变呼吸道内腺体分泌液的 PH 值，促使呼吸道内原位细菌过度生长；PPI 可能削弱中性粒细胞和自然杀伤细胞的活性，导致机体免疫力下降。
（2）自发性腹膜炎：既往研究表明，肝硬化患者应用 PPI 可能增加自发性腹膜炎风险，其可能机制为肝硬化患者肠壁水肿，肠道通透性增高，对细菌的屏蔽作用减弱，细菌从肠道侵入腹腔引起自发性腹膜炎，而 PPI 减弱胃肠道屏障功能。然而，近期的多中心大样本前瞻性研究结果显示，肝硬化患者自发性细菌性腹膜炎的发生与 PPI 无关。
（3）艰难梭状芽孢杆菌感染（CDI）：与不使用 PPI 的患者相比，应用 PPI 的患者 CDI 的风险增加 0.6-2 倍，可能机制为 PPI 降低胃粘膜屏障，导致机会致病菌如 CD 繁殖、移位、产生毒素，从而引起腹泻。
3. 低镁血症：有研究显示，PPI 的剂量不论高低，均可引起低镁血症，可能机制为长期应用 PPI 可能影响瞬时受体电位 M6 通道的功能，导致小肠中镁的吸收障碍及机体总的镁储备进行性减少，最终耗竭。长期应用 PPI 的患者应定期检测血镁浓度。
4. 缺铁性贫血和维生素 B12 缺乏：有报道称，长期应用 PPI 可能导致缺铁性贫血和维生素 B12 缺乏，其机制为胃内酸性环境是铁和维生素 B12 吸收的重要条件，长期抑酸可能导致铁和维生素 B12 的吸收障碍。
5. 胃底腺息肉：有研究显示，应用 PPI 达 1 年以上的患者，胃底腺息肉的发生风险是不用 PPI 患者的 4 倍，停用 PPI 后可退化、消失。
6. 急性间质性肾炎：1992 年首次报道奥美拉唑引起急性间质性肾炎，随后陆续有其他 PPI 引起急性间质性肾炎的报道。PPI所致的急性间质性肾炎是一种罕见而严重的药物不良事件，PPI 其致病机制尚不清楚，多数学者认为与免疫有关。药物及其代谢产物可作为半抗原，与肾小管基底膜正常成分结合形成一种完全抗原，或沉积在肾间质内作为一种触发抗原，直接对抗该抗原而诱导免疫反应。
7. 骨骼肌与心肌不良反应：有研究证实，PPI 与多发性肌炎等多种肌病有明确的因果关系，此外，有研究显示，泮托拉唑可抑制心肌细胞内钙信号和肌丝活性，从而抑制心肌收缩。
8. 与氯吡格雷联用导致心血管事件风险：有研究显示，氯吡格雷与 PPI 联用增加心血管事件及病死率，其机制为 PPI 属于 CYP2C19 酶抑制剂，而氯吡格雷在肝脏需经 CYP2C19 进行生物转化，因此 PPI 的使用可能会降低氯吡格雷的活性转化和抗血小板效果，增加心血管事件发生的风险以及再次血栓的风险。在各种 PPI 中，雷贝拉唑 85% 经非酶代谢途径代谢，对氯吡格雷的影响最小，其次为泮托拉唑，因其与细胞色素 P450 酶的结合力较弱。
总之，长期应用 PPI 存在多种风险，重在预防，如有可能，应尽量避免长期应用 PPI，如必须长期应用，则应加强对其不良反应的监测，尽量减少不良反应的发生。
PPI 在特殊人群中的应用
1. 肾功能不全：无需调整剂量。
2. 肝功能不全：轻中度肝功能不全无需调整剂量，重度肝功能不全需调整剂量，如奥美拉唑及埃索美拉唑每日用量应<20 mg。
3. 老年人：无需调整剂量。
4. 儿童：奥美拉唑与兰索拉唑可应用于儿童，根据体重，体重<20 10="" 15="" kg="">20 kg 时，奥美拉唑的用量为 20 mg，兰索拉唑的用量为 30 mg，而其他类的 PPI 尚无有关研究报道。
5. 妊娠期及哺乳期妇女：根据药品说明书，各类妊娠药物的安全等级分别为 奥美拉唑（C 级）、兰索拉唑（B 级）、泮托拉唑（B 级）、雷贝拉唑（B 级）及埃索美拉唑（C 级），应根据孕妇具体情况谨慎用药；因所有种类的 PPI 均可分泌入乳汁，哺乳期妇女应慎用 PPI。
总结
总结而言，不同种类的 PPI 抑酸强弱有所差异，其药代动力学亦有所不同，临床应用要个体化；长期应用不良反应较多，应避免长期应用，必须长期应用者，注意定期监测不良反应；最后注意特殊人群的 PPI 使用。
目前，PPI 在消化道疾病中的作用已无可替代，但仍注意应避免滥用以及「敢用不敢停」等现象，只有对 PPI 的方方面面做到「了然于胸」，方能在临床应用时「成竹在胸」。
